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악액질은 체중 감소, 근육 및 지방 조직 위축, 그리고 전신 염증을 특징으로 하는 전신 질환입니다. 악액질은 암 환자의 주요 합병증이자 사망 원인 중 하나입니다. 암 환자의 악액질 발생률은 25%에서 70%에 달하는 것으로 추산되며, 전 세계적으로 매년 약 900만 명이 악액질을 앓고 있으며, 그중 80%는 진단 후 1년 이내에 사망할 것으로 예상됩니다. 또한, 악액질은 환자의 삶의 질(QOL)에 상당한 영향을 미치고 치료 관련 독성을 악화시킵니다.

악액질에 대한 효과적인 개입은 암 환자의 삶의 질과 예후를 개선하는 데 매우 중요합니다. 그러나 악액질의 병태생리학적 기전에 대한 연구가 어느 정도 진전되었음에도 불구하고, 가능성 있는 기전을 기반으로 개발된 많은 약물들은 부분적으로만 효과가 있거나 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 현재 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 효과적인 치료법은 없습니다.

악액질(소모성 증후군)은 여러 유형의 암 환자에게 매우 흔하게 나타나며, 체중 감소, 근육 감소, 삶의 질 저하, 기능 장애, 그리고 생존 기간 단축을 초래합니다. 국제적으로 합의된 기준에 따르면, 이 다인성 증후군은 체질량 지수(BMI, 체중[kg]을 키[m]의 제곱으로 나눈 값)가 20 미만이거나, 근육감소증 환자의 경우 6개월 동안 체중이 5% 이상 감소하거나, 2% 이상 감소하는 경우로 정의됩니다. 현재 미국과 유럽에서는 암 악액질 치료를 위해 특별히 승인된 약물이 없어 치료 옵션이 제한적입니다.
진행성 암 환자의 식욕과 체중 개선을 위해 저용량 올란자핀을 권장하는 최근 지침은 대부분 단일 기관 연구 결과에 기반하고 있습니다. 또한, 프로게스테론 유사체나 글루코코르티코이드의 단기 사용은 제한적인 이점을 제공할 수 있지만, 혈전색전증과 관련된 프로게스테론 사용과 같은 부작용의 위험이 있습니다. 다른 약물의 임상시험에서는 규제 승인을 받을 만큼 충분한 효능을 입증하지 못했습니다. 아나모린(경구용 성장호르몬 방출 펩타이드)은 일본에서 암 악액질 치료제로 승인되었지만, 체성분을 일정 수준까지 증가시켰을 뿐 악력은 향상시키지 못했으며, 결국 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 못했습니다. 암 악액질에 대한 안전하고 효과적이며 표적화된 치료법이 시급히 필요합니다.
성장 분화 인자 15(GDF-15)는 스트레스에 의해 유도되는 사이토카인으로, 뇌 후두엽에 위치한 신경교세포 유래 신경영양인자군 수용체 알파 유사 단백질(GFRAL)에 결합합니다. GDF-15-GFRAL 경로는 식욕 부진 및 체중 조절의 주요 조절 인자로 알려져 있으며, 악액질의 발병 기전에도 관여합니다. 동물 모델에서 GDF-15는 악액질을 유발할 수 있으며, GDF-15를 억제하면 이러한 증상을 완화할 수 있습니다. 또한, 암 환자에서 GDF-15 수치가 높으면 체중 및 골격근량 감소, 근력 저하, 그리고 생존 기간 단축과 관련이 있어, 잠재적인 치료 표적으로서 GDF-15의 가치를 강조합니다.
폰세그로맙(PF-06946860)은 순환 GDF-15에 결합하여 GFRAL 수용체와의 상호작용을 억제할 수 있는 매우 선택적인 인간화 단일클론 항체입니다. 소규모 공개 1b상 임상시험에서, 암 악액질과 순환 GDF-15 수치가 상승된 환자 10명을 폰세그로맙으로 치료한 결과, 체중, 식욕, 신체 활동이 개선되었고, 혈청 GDF-15 수치는 억제되었으며 부작용은 적었습니다. 이를 바탕으로, 본 연구에서는 순환 GDF-15 수치가 상승된 암 악액질 환자에서 폰세그로맙의 안전성과 유효성을 위약과 비교하여 평가하는 2상 임상시험을 수행하여 GDF-15가 이 질환의 주요 발병 기전이라는 가설을 검증했습니다.
이 연구에는 혈청 GDF-15 수치가 최소 1500 pg/ml이고, 동부 종양 컨소시엄(ECOG) 적합도 점수가 ≤3이며, 기대 수명이 최소 4개월인 암(비소세포 폐암, 췌장암 또는 대장암)과 관련된 악액질이 있는 성인 환자가 포함되었습니다.
등록된 환자들은 폰세그로맙 100mg, 200mg 또는 400mg 3회 용량 또는 위약을 1:1:1의 비율로 4주마다 피하 주사로 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수는 12주차 기준 대비 체중 변화였습니다. 주요 2차 평가변수는 식욕부진 악액질의 치료적 기능을 평가하는 식욕부진 악액질 하위척도(FAACT-ACS) 점수의 기준 대비 변화였습니다. 기타 2차 평가변수로는 암 관련 악액질 증상 일지 점수, 신체 활동량의 기준 변화, 그리고 착용형 디지털 건강 기기를 사용하여 측정한 보행 평가변수가 포함되었습니다. 최소 착용 시간 요건은 사전에 명시되어 있습니다. 안전성 평가에는 치료 중 이상반응 발생 건수, 실험실 검사 결과, 활력 징후, 심전도가 포함되었습니다. 탐색적 평가변수에는 전신 골격근과 관련된 요추 골격근 지수(골격근 면적을 키의 제곱으로 나눈 값)의 기준 변화가 포함되었습니다.

총 187명의 환자가 폰세그로맙 100mg(46명), 200mg(46명), 400mg(50명), 또는 위약(45명)을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 74명(40%)은 비소세포폐암, 59명(32%)은 췌장암, 54명(29%)은 대장암 환자였습니다.
100mg, 200mg, 400mg 군과 위약군의 차이는 각각 1.22kg, 1.92kg, 2.81kg이었다.

그림은 폰세그로맙 투여군과 위약군에서 암 악액질 환자에 대한 일차 평가변수(기준선 대비 12주차 체중 변화)를 보여줍니다. 사망 및 치료 중단과 같은 다른 동시 발생 사건의 경쟁 위험을 보정한 후, 일차 평가변수는 베이지안 관절 종단 분석(왼쪽)에서 얻은 12주차 결과를 사용하여 층화 Emax 모델로 분석했습니다. 일차 평가변수도 실제 치료에 대한 추정 목표를 사용하여 유사한 방식으로 분석했으며, 모든 동시 발생 사건 이후의 관찰 결과는 생략했습니다(오른쪽 그림). 신뢰 구간(논문에 표시됨)

폰세그로맙 400mg이 체중에 미치는 영향은 암 유형, 혈청 GDF-15 수치 사분위수, 백금 기반 항암화학요법 노출, 체질량지수, 기저 전신 염증을 포함한 주요 사전 설정 하위군에서 일관되게 나타났습니다. 체중 변화는 12주차 GDF-15 억제와 일치했습니다.

주요 하위 집단 선정은 사후 베이지안 공동 종단 분석을 기반으로 하였으며, 이는 치료 전략의 목표 추정치를 기반으로 한 경쟁적 사망 위험을 보정한 후 수행되었습니다. 신뢰 구간은 다중 보정 없이 가설 검정의 대체 수단으로 사용되어서는 안 됩니다. BMI는 체질량 지수, CRP는 C-반응성 단백질, GDF-15는 성장 분화 인자 15를 나타냅니다.
기준선에서 폰세그로맙 200mg 투여군에서 식욕 감소를 보이지 않은 환자의 비율이 더 높았습니다. 위약군과 비교했을 때, 폰세그로맙 100mg 및 400mg 투여군에서 12주차에 식욕이 개선되었으며, FAACT-ACS 점수는 각각 4.12점과 4.5077점 상승했습니다. 200mg 투여군과 위약군 간에 FAACT-ACS 점수에는 유의미한 차이가 없었습니다.
사전 지정된 착용 시간 요건과 기기 문제로 인해, 각각 59명과 68명의 환자가 기준선 대비 신체 활동 및 보행 평가 기준점의 변화에 ​​대한 데이터를 제공했습니다. 이 환자들 중 위약군과 비교했을 때, 400mg 투여군은 12주차에 전반적인 활동량이 증가했으며, 비앉아 있는 신체 활동량이 하루 72분 증가했습니다. 또한, 400mg 투여군은 12주차에 요추 골격근 지수도 증가했습니다.
폰세그로맙군에서 이상반응 발생률은 70%로 위약군에서 80%에 비해 높았으며, 전신 항암 치료를 동시에 받는 환자의 90%에서 이상반응이 발생했습니다. 메스꺼움과 구토 발생률은 폰세그로맙군에서 더 낮았습니다.