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오늘날 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 중국은 물론 전 세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이 되고 있습니다. 이 질환군에는 단순 간 지방간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 그리고 관련 간경변 및 간암이 포함됩니다. NASH는 간세포 내 과도한 지방 축적과 세포 손상 및 염증 유발을 특징으로 하며, 간 섬유화 유무와 관계없이 나타납니다. NASH 환자의 간 섬유화 정도는 불량한 간 예후(간경변 및 그 합병증, 간세포암), 심혈관 질환, 간외 악성 종양, 그리고 모든 원인에 의한 사망과 밀접한 관련이 있습니다. NASH는 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만, NASH 치료를 위해 승인된 약물이나 치료법은 없습니다.

New England Journal of Medicine(NEJM)에 발표된 최근 연구(ENLIVEN)에 따르면, 페고자페르민은 생검으로 확인된 비간경변성 NASH 환자의 간 섬유화와 간 염증을 모두 개선하는 것으로 나타났습니다.

캘리포니아 대학교 샌디에이고 의과대학의 로히트 룸바 교수와 그의 임상팀이 수행한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 2b상 임상시험은 2021년 9월 28일부터 2022년 8월 15일까지 생검으로 확진된 F2-3기 NASH 환자 222명을 등록했습니다. 이 환자들은 페고자페르민(피하 주사, 주 1회 15mg 또는 30mg, 또는 2주에 한 번 44mg) 또는 위약(주 1회 또는 2주에 한 번)에 무작위로 배정되었습니다. 1차 평가변수는 섬유화 1기 이상 개선 및 NASH 진행 없음이었습니다. NASH는 섬유화 진행 없이 해소되었습니다. 이 연구에서는 안전성 평가도 수행했습니다.

24주 치료 후, 섬유증이 1단계 이상 개선되고 NASH가 악화되지 않은 환자 비율, NASH가 퇴행하고 섬유증이 악화되지 않은 환자 비율이 페고자페르민 3개 용량군에서 위약군보다 유의하게 높았으며, 2주에 한 번 44mg을 투여받은 환자와 주에 한 번 30mg을 투여받은 환자에서 유의한 차이가 더 컸습니다. 안전성 측면에서 페고자페르민은 위약과 유사했습니다. 페고자페르민 치료와 관련된 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움, 설사, 주사 부위 홍반이었습니다. 이 2b상 임상시험의 예비 결과는 페고자페르민 치료가 간 섬유증을 개선한다는 것을 시사합니다.

본 연구에서 사용된 페고자페르민은 인간 섬유아세포 성장인자 21(FGF21)의 장기 작용성 글리콜화 유사체입니다. FGF21은 간에서 분비되는 내인성 대사 호르몬으로, 지질 및 포도당 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 이전 연구에서는 FGF21이 간의 인슐린 민감성을 증가시키고, 지방산 산화를 촉진하며, 지방 생성을 억제함으로써 NASH 환자에게 치료 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 그러나 천연 FGF21의 짧은 반감기(약 2시간)는 NASH의 임상 치료에 제한적입니다. 페고자페르민은 글리코실화 페길화 기술을 활용하여 천연 FGF21의 반감기를 연장하고 생물학적 활성을 최적화합니다.

2b상 임상 시험에서 나타난 긍정적인 결과 외에도 Nature Medicine(ENTRIGUE)에 최근 게재된 또 다른 연구에서는 페고자페르민이 중증 고중성지방혈증 환자의 중성지방, 비HDL 콜레스테롤, 아폴리포단백질 B, 간 지방증을 현저히 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 NASH 환자의 심혈관 질환 위험을 줄이는 데 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 연구들은 내인성 대사 호르몬인 페고자페르민이 NASH 환자에게 다양한 대사적 이점을 제공할 수 있음을 시사합니다. 특히 NASH가 향후 대사 관련 지방간 질환으로 명칭이 변경될 가능성이 있기 때문입니다. 이러한 결과는 페고자페르민이 NASH 치료에 매우 중요한 잠재적 약물임을 시사합니다. 동시에, 이러한 긍정적인 연구 결과는 페고자페르민의 3상 임상시험 진입을 뒷받침할 것입니다.

페고자페르민 44mg 격주 투여 또는 30mg 주 1회 투여 모두 연구의 조직학적 일차 평가변수를 달성했지만, 이 연구의 치료 기간은 24주에 불과했고 위약군의 순응도는 7%에 불과하여 48주 동안 진행된 기존 임상 연구 결과보다 유의미하게 낮았습니다. 이러한 차이와 안전성은 동일한가요? NASH의 이질성을 고려할 때, 약물의 효능과 안전성을 더욱 정확하게 평가하기 위해 더 많은 환자 집단을 포함하고 치료 기간을 연장하기 위한 대규모 다기관 다국적 임상 시험이 향후 필요합니다.