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호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS)은 약물 유발 과민증 증후군으로도 알려져 있으며, 특정 약물을 장기간 사용한 후 발진, 발열, 내부 장기 관련 증상 및 전신 증상이 특징인 심각한 T세포 매개 피부 부작용입니다.
DRESS는 유도 약물의 종류에 따라 약물을 투여받는 환자 1,000명 중 1명에서 10,000명 중 1명에게 발생합니다.대부분의 DRESS 사례는 발생률이 높은 순서대로 알로퓨리놀, 반코마이신, 라모트리진, 카르바마제핀, 트리메토프리딘-설파메톡사졸의 5가지 약물에 의해 발생했습니다.DRESS는 비교적 드물지만 입원 환자의 피부 약물 반응의 최대 23%를 차지합니다.DRESS의 전구 증상(호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물 반응)에는 발열, 전신 불쾌감, 인후통, 삼키기 어려움, 가려움증, 피부 작열감 또는 위의 조합이 포함됩니다.이 단계가 지나면 환자는 몸통과 얼굴에서 시작하여 점차 퍼져 결국 신체 피부의 50% 이상을 덮는 홍역과 유사한 발진이 발생하는 경우가 많습니다. 얼굴 부종은 DRESS의 특징적인 증상 중 하나이며, 이로 인해 귀볼에 새로운 사선 주름이 생기거나 악화될 수 있습니다. 이는 DRESS를 합병증이 없는 홍역 유사 약물 발진과 구별하는 데 도움이 됩니다.

DRESS 환자는 두드러기, 습진, 태선모양 변화, 박탈성 피부염, 홍반, 과녁 모양 병변, 자반, 물집, 농포 또는 이러한 병변의 조합 등 다양한 병변을 보일 수 있습니다. 한 환자에게 여러 피부 병변이 동시에 나타나거나 질병이 진행됨에 따라 변할 수 있습니다. 피부색이 어두운 환자의 경우 초기 홍반이 눈에 띄지 않을 수 있으므로, 밝은 조명 아래에서 주의 깊게 진찰해야 합니다. 농포는 얼굴, 목, 가슴 부위에 흔히 나타납니다.

전향적이고 검증된 유럽 중증 피부 이상반응 등록부(RegiSCAR) 연구에서 DRESS 환자의 56%에서 경미한 점막 염증 및 미란이 발생했으며, 15%의 환자는 여러 부위, 특히 구인두를 침범하는 점막 염증을 보였습니다. RegiSCAR 연구에서 DRESS 환자의 대다수는 전신 림프절 비대를 보였으며, 일부 환자에서는 림프절 비대가 피부 증상보다 먼저 나타났습니다. 발진은 보통 2주 이상 지속되고 회복 기간이 더 길며, 표층 박리가 주요 특징입니다. 또한, 극히 드물기는 하지만 발진이나 호산구증가증을 동반하지 않는 소수의 DRESS 환자도 있습니다.

DRESS의 전신 병변은 일반적으로 혈액, 간, 신장, 폐, 심장계를 침범하지만, 내분비계, 위장계, 신경계, 안구계, 류마티스계 등 거의 모든 장기계가 침범될 수 있습니다. RegiSCAR 연구에서 환자의 36%는 최소 하나 이상의 피부 외 장기가 침범되었고, 56%는 두 개 이상의 장기가 침범되었습니다. 비정형 림프구증가증이 가장 흔하고 가장 초기에 나타나는 혈액학적 이상 소견인 반면, 호산구증가증은 대개 질병 후기에 나타나며 지속될 수 있습니다.
피부 다음으로 간이 가장 흔하게 영향을 받는 고형 장기입니다. 발진이 나타나기 전에 간 효소 수치가 상승할 수 있으며, 대개 경미하지만 때로는 정상 상한치의 최대 10배까지 상승할 수 있습니다. 가장 흔한 간 손상 유형은 담즙정체이며, 그 다음으로 혼합형 담즙정체와 간세포 손상이 뒤따릅니다. 드물게 급성 간부전이 심각하여 간 이식이 필요할 수 있습니다. 간 기능 장애가 있는 DRESS의 경우, 가장 흔한 병원성 약물 계열은 항생제입니다. 체계적 문헌 고찰에서 DRES 관련 신장 후유증이 있는 71명의 환자(성인 67명, 소아 4명)를 분석했습니다. 대부분의 환자는 간 손상을 동반하지만, 5명 중 1명은 신장 단독 침범만 보입니다. DRESS 환자에서 신장 손상과 관련된 가장 흔한 약물은 항생제였으며, 반코마이신이 신장 손상의 13%를 차지했고, 그 다음으로 알로퓨리놀과 항경련제가 그 뒤를 이었습니다. 급성 신장 손상은 혈청 크레아티닌 수치 증가 또는 사구체 여과율 감소를 특징으로 하며, 일부 사례에서는 단백뇨, 핍뇨, 적뇨 또는 세 가지 모두가 동반되었습니다. 또한, 고립된 적뇨 또는 단백뇨만 있거나 소변이 전혀 없을 수도 있습니다. 영향을 받은 환자의 30%(21/71)는 신대체 요법을 받았으며, 많은 환자가 신장 기능을 회복했지만 장기적인 후유증이 있는지는 불분명했습니다. 호흡 곤란, 마른 기침 또는 둘 다를 특징으로 하는 폐 침범은 DRESS 환자의 32%에서 보고되었습니다. 영상 검사에서 가장 흔한 폐 이상에는 간질 침윤, 급성 호흡 곤란 증후군 및 흉막 삼출이 포함되었습니다. 합병증에는 급성 간질성 폐렴, 림프구 간질성 폐렴 및 흉막염이 포함됩니다. 폐 DRESS는 종종 폐렴으로 오진되므로 진단에는 높은 수준의 경계가 필요합니다. 폐 침범이 있는 거의 모든 사례에는 다른 고형 장기 기능 장애가 동반됩니다. 또 다른 체계적 고찰에서 DRESS 환자의 최대 21%가 심근염을 앓고 있었습니다. 심근염은 DRESS의 다른 증상이 완화된 후에도 수개월 동안 지연되거나 지속될 수 있습니다. 심근염의 유형은 급성 호산구성 심근염(단기 면역억제 치료로 관해)부터 급성 괴사성 호산구성 심근염(사망률 50% 이상, 중앙 생존 기간 3~4일)까지 다양합니다. 심근염 환자는 종종 호흡곤란, 흉통, 빈맥, 저혈압을 호소하며, 심근 효소 수치 상승, 심전도 변화, 심초음파 이상(심낭 삼출액, 수축기 기능 부전, 심실 중격 비대, 양심실 부전 등)을 동반합니다. 심장 자기공명영상(CMR)을 통해 자궁내막 병변을 확인할 수 있지만, 확실한 진단을 위해서는 일반적으로 자궁내막 생검이 필요합니다. DRESS에서는 폐와 심근이 영향을 받는 경우가 드물며, 미노사이클린은 가장 흔한 유도제 중 하나입니다.

유럽 ​​RegiSCAR 점수 체계는 검증되었으며 DRESS 진단에 널리 사용되고 있습니다(표 2). 이 점수 체계는 다음 7가지 특징을 기반으로 합니다. 38.5°C 이상의 심부 체온; 최소 두 곳 이상의 림프절 비대; 호산구증가증; 비정형 림프구증가증; 발진(체표면적의 50% 이상을 덮거나, 특징적인 형태학적 소견 또는 약물 과민증과 일치하는 조직학적 소견); 피부 외 장기 침범; 그리고 15일 이상 지속되는 관해.
점수 범위는 -4점에서 9점까지이며, 진단 확실성은 네 단계로 나눌 수 있습니다. 2점 미만은 질병 없음, 2점에서 3점은 질병 발생 가능성 높음, 4점에서 5점은 질병 발생 가능성이 매우 높음, 5점 이상은 DRESS 진단을 나타냅니다. RegiSCAR 점수는 환자가 질병 초기에 모든 진단 기준을 완전히 충족하지 못했거나 점수와 관련된 완전한 평가를 받지 못했을 수 있으므로, 발생 가능한 사례의 후향적 검증에 특히 유용합니다.

DRESS는 SJS 및 관련 질환, 독성 표피괴사융해증(TEN), 급성 전신성 박리농가진(AGEP)을 포함한 다른 심각한 피부 이상반응과 구별되어야 합니다(그림 1B). DRESS의 잠복기는 일반적으로 다른 심각한 피부 이상반응보다 깁니다. SJS와 TEN은 빠르게 발생하여 보통 3~4주 내에 저절로 해소되는 반면, DRESS 증상은 더 지속되는 경향이 있습니다. DRESS 환자의 점막 침범은 SJS 또는 TEN과 구별해야 할 수 있지만, DRESS의 구강 점막 병변은 일반적으로 경미하고 출혈이 적습니다. DRESS의 특징적인 현저한 피부 부종은 긴장성 이차성 물집과 미란으로 이어질 수 있는 반면, SJS와 TEN은 측방 긴장을 동반한 전층 표피 박리가 특징이며, 종종 니콜스키 징후 양성을 보입니다. 이와 대조적으로 AGEP는 일반적으로 약물 노출 후 몇 시간에서 며칠 후에 나타나며 1~2주 내에 빠르게 해소됩니다. AGEP의 발진은 곡선형이며 모낭에 국한되지 않은 일반화된 농포로 구성되어 있는데, 이는 DRESS의 특성과 다소 다릅니다.
한 전향적 연구에 따르면 DRESS 환자의 6.8%가 SJS, TEN, 또는 AGEP의 특징을 모두 가지고 있었으며, 이 중 2.5%는 중복되는 중증 피부 이상반응을 보이는 것으로 나타났습니다. RegiSCAR 검증 기준을 사용하면 이러한 질환을 정확하게 식별하는 데 도움이 됩니다.
또한, 일반적인 홍역 유사 약물 발진은 약물 노출 후 1~2주 이내에 나타나는 것이 일반적입니다(재노출은 더 빠름). 하지만 DRESS와는 달리, 이러한 발진은 트랜스아미나제 수치 상승, 호산구 증가, 또는 증상 회복 기간 연장을 동반하지 않습니다. DRESS는 또한 혈구탐식성 림프조직구증, 혈관면역모세포성 T세포 림프종, 급성 이식편대숙주병을 포함한 다른 질환 영역과도 구별되어야 합니다.

DRESS 치료에 대한 전문가 합의나 지침은 아직 개발되지 않았습니다. 기존의 치료 권고안은 관찰 자료와 전문가 의견에 기반합니다. 치료 방향을 제시할 비교 연구 또한 부족하여 치료 접근법이 통일되지 않았습니다.
질병을 유발하는 약물 치료를 명확히 하다
DRESS에서 첫 번째이자 가장 중요한 단계는 가장 가능성이 높은 원인 약물을 파악하고 중단하는 것입니다. 환자를 위한 상세한 약물 차트를 작성하면 이 과정에 도움이 될 수 있습니다. 약물 차트를 통해 임상의는 질병을 유발할 수 있는 모든 약물을 체계적으로 기록하고 약물 노출과 발진, 호산구증가증, 그리고 장기 침범 간의 시간적 관계를 분석할 수 있습니다. 이 정보를 활용하여 의사는 DRESS를 유발할 가능성이 가장 높은 약물을 선별하고 적절한 시기에 해당 약물의 사용을 중단할 수 있습니다. 또한, 임상의는 다른 심각한 피부 이상반응의 약물 인과관계를 판단하는 데 사용되는 알고리즘을 참조할 수도 있습니다.

약물 – 글루코코르티코이드
전신 글루코코르티코이드는 DRESS 관해 유도 및 재발 치료의 주요 수단입니다. 일반적인 초기 용량은 프레드니손 환산으로 0.5~1mg/일/kg/일이지만, DRESS에 대한 코르티코스테로이드의 효능을 평가하는 임상 시험이나 다양한 용량 및 치료 요법에 대한 연구는 부족합니다. 발진 감소, 호산구 감소, 장기 기능 회복 등 명확한 임상적 개선이 관찰될 때까지 글루코코르티코이드 용량을 임의로 감량해서는 안 됩니다. 재발 위험을 줄이기 위해 6~12주에 걸쳐 글루코코르티코이드 용량을 점진적으로 감량하는 것이 권장됩니다. 표준 용량이 효과가 없는 경우, 3일 동안 250mg(또는 이에 상응하는 용량)을 매일 투여하는 "충격" 글루코코르티코이드 요법을 고려한 후 점진적으로 감량할 수 있습니다.
경증 DRESS 환자의 경우, 매우 효과적인 국소 코르티코스테로이드가 효과적인 치료 옵션이 될 수 있습니다. 예를 들어, Uhara 등은 10명의 DRESS 환자가 전신 글루코코르티코이드 치료 없이 성공적으로 회복되었다고 보고했습니다. 그러나 어떤 환자가 전신 치료를 안전하게 피할 수 있는지 명확하지 않기 때문에, 국소 치료법의 광범위한 사용은 대안으로 권장되지 않습니다.

글루코코르티코이드 치료와 표적 치료를 피하십시오
DRESS 환자, 특히 고용량의 코르티코스테로이드 사용으로 인한 합병증(예: 감염) 위험이 높은 환자의 경우, 코르티코스테로이드 회피 요법을 고려할 수 있습니다. 정맥 면역글로불린(IVIG)이 일부 경우에 효과적일 수 있다는 보고가 있지만, 공개 연구에 따르면 이 요법은 특히 혈전색전증과 같은 부작용 위험이 높아 많은 환자가 결국 전신 글루코코르티코이드 요법으로 전환하는 것으로 나타났습니다. IVIG의 잠재적 효능은 바이러스 감염이나 바이러스 재활성화를 억제하는 항체 제거 효과와 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 IVIG는 고용량을 사용하기 때문에 울혈성 심부전, 신부전 또는 간부전 환자에게는 적합하지 않을 수 있습니다.
다른 치료 옵션으로는 미코페놀레이트, 사이클로스포린, 사이클로포스파마이드가 있습니다. 사이클로스포린은 T 세포 활성화를 억제함으로써 인터루킨-5와 같은 사이토카인의 유전자 전사를 차단하여 호산구 증가 및 약물 특이적 T 세포 활성화를 감소시킵니다. 사이클로스포린으로 치료받은 환자 5명과 전신 글루코코르티코이드로 치료받은 환자 21명을 대상으로 한 연구에서는 사이클로스포린 사용이 질병 진행률 감소, 임상 및 검사실 검사 결과 개선, 그리고 입원 기간 단축과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 사이클로스포린은 현재 DRESS의 1차 치료제로 고려되지 않습니다. 아자티오프린과 미코페놀레이트는 유도 요법보다는 유지 요법으로 주로 사용됩니다.
단일클론 항체는 DRESS 치료에 사용되어 왔습니다. 여기에는 인터루킨-5와 그 수용체 축을 차단하는 메폴리주맙, 랄리주맙, 베나주맙, 야누스 키나제 억제제(예: 토파시티닙), 그리고 항-CD20 단일클론 항체(예: 리툭시맙)가 포함됩니다. 이러한 치료법 중 항-인터루킨-5 약물은 접근성이 높고 효과적이며 안전한 유도 요법으로 간주됩니다. 효능 기전은 DRESS에서 인터루킨-5 수치의 조기 상승과 관련이 있을 수 있으며, 이는 일반적으로 약물 특이적 T 세포에 의해 유도됩니다. 인터루킨-5는 호산구의 주요 조절 인자이며, 호산구의 성장, 분화, 모집, 활성화 및 생존을 담당합니다. 항-인터루킨-5 약물은 전신 글루코코르티코이드 사용 후에도 호산구증가증이나 장기 기능 장애가 있는 환자를 치료하는 데 일반적으로 사용됩니다.

치료 기간
DRESS 치료는 질병 진행 및 치료 반응에 따라 고도로 개인화되고 동적으로 조정되어야 합니다. DRESS 환자는 일반적으로 입원이 필요하며, 이 중 약 4분의 1은 집중 치료가 필요합니다. 입원 기간 동안 환자의 증상을 매일 평가하고, 종합적인 신체 검사를 시행하며, 장기 침범 및 호산구 변화를 평가하기 위해 검사 지표를 정기적으로 모니터링합니다.
퇴원 후에도 상태 변화를 모니터링하고 치료 계획을 시기적절하게 조정하기 위해 매주 추적 관찰이 필요합니다. 글루코코르티코이드 용량 감소 중이나 관해 후 자연적으로 재발할 수 있으며, 단일 증상 또는 국소 장기 병변으로 나타날 수 있으므로 환자를 장기적이고 포괄적으로 모니터링해야 합니다.