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비소세포폐암(NSCLC)은 전체 폐암의 약 80~85%를 차지하며, 수술적 절제는 조기 비소세포폐암의 근본적 치료에 가장 효과적인 방법입니다. 그러나 수술 전후 항암화학요법 후 재발률이 15% 감소하고 5년 생존율이 5% 향상되는 데 그쳐, 아직 충족되지 않은 임상적 요구가 매우 큽니다.

비소세포폐암에 대한 수술 주변 면역요법은 최근 몇 년 동안 새로운 연구 핫스팟이 되었으며, 여러 3상 무작위 대조 시험의 결과는 수술 주변 면역요법의 중요한 위치를 확립했습니다.

최근 몇 년 동안 수술 가능한 초기 단계 비소세포 폐암(NSCLC) 환자를 위한 면역 요법은 상당한 진전을 이루었으며 이 치료 전략은 환자의 생존 기간을 연장할 뿐만 아니라 삶의 질을 향상시켜 기존 수술에 효과적인 보완책을 제공합니다.

면역요법을 시행하는 시기에 따라 수술 가능한 초기 NSCLC 치료에는 세 가지 주요 면역요법 패턴이 있습니다.

1. 신보조 면역요법 단독: 수술 전 면역요법은 종양 크기를 줄이고 재발 위험을 줄이기 위해 시행됩니다. CheckMate 816 연구[1]에 따르면, 면역요법과 항암화학요법을 병용한 신보조 면역요법은 항암화학요법 단독에 비해 무사건 생존율(EFS)을 유의하게 향상시켰습니다. 또한, 신보조 면역요법은 재발률을 낮추는 동시에 환자의 병리학적 완전관해율(pCR)을 향상시켜 수술 후 재발 가능성을 낮출 수 있습니다.
2. 수술 주변 면역 요법(신보조+보조): 이 모드에서 면역 요법은 수술 전후에 투여되어 항종양 효과를 극대화하고 수술 후 최소 잔여 병변을 더욱 제거합니다. 이 치료 모델의 핵심 목표는 신보조(수술 전) 및 보조(수술 후) 단계에서 면역 요법을 결합하여 종양 환자의 장기 생존율과 치료율을 개선하는 것입니다. Keykeynote 671은 이 모델을 대표합니다[2]. 긍정적인 EFS 및 OS 종료점을 가진 유일한 무작위 대조 시험(RCT)으로서, 수술 주변 절제 가능한 2기, 3A기 및 3B기(N2) NSCLC 환자에서 화학 요법과 병용한 팔리주맙의 효능을 평가했습니다. 화학 요법만 사용한 경우와 비교했을 때, 펨브롤리주맙과 화학 요법을 병용한 경우 중간 EFS가 2.5년 연장되었고 질병 진행, 재발 또는 사망 위험이 41% 감소했습니다. KEYNOTE-671은 또한 절제 가능한 NSCLC에서 전체 생존율(OS) 이점을 입증한 최초의 면역 요법 연구였으며 사망 위험이 28% 감소했습니다(HR, 0.72). 이는 수술 가능한 초기 단계 NSCLC에 대한 신보조 및 보조 면역 요법의 이정표입니다.

3. 보조 면역 요법 단독: 이 모드에서 환자는 수술 전에 약물 치료를 받지 않았으며 수술 후 면역 약물을 사용하여 잔류 종양의 재발을 예방했으며 이는 재발 위험이 높은 환자에게 적합합니다.IMpower010 연구는 완전 절제된 IB기에서 IIIA기(AJCC 7판) NSCLC 환자에서 수술 후 보조 요법인 아틸리주맙과 최적의 보조 요법의 효능을 평가했습니다[3]. 결과에 따르면 아틸리주맙을 보조 요법으로 사용하면 2~IIIA기 PD-L1 양성 환자의 무병 생존 기간(DFS)이 상당히 연장되었습니다.또한 KEYNOTE-091/PEARLS 연구는 완전 절제된 IB기에서 IIIA기 NSCLC 환자에서 보조 요법으로서 펨브롤리주맙의 효과를 평가했습니다[4]. 파볼리주맙은 전체 환자군에서 유의미하게 연장되었으며(HR 0.76), 파볼리주맙군의 무병 생존 기간(DFS) 중앙값은 53.6개월, 위약군의 무병 생존 기간(DFS) 중앙값은 42개월이었습니다. PD-L1 종양 비율 점수(TPS)가 50% 이상인 환자 하위군에서는 파볼리주맙군의 무병 생존 기간이 연장되었지만, 상대적으로 표본 크기가 작았기 때문에 두 군 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았으며, 확진을 위해서는 더 긴 추적 관찰이 필요했습니다.

면역요법이 다른 약물이나 치료적 조치와 결합되는지 여부와 결합 방식에 따라, 신보조 면역요법과 보조 면역요법 프로그램은 다음의 세 가지 주요 방식으로 나눌 수 있습니다.

1. 단일 면역 요법: 이 유형의 요법에는 LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] 및 ANVIL [7]과 같은 연구가 포함되며 (새로운) 보조 요법으로 단일 면역 요법 약물을 사용하는 것이 특징입니다.
2. 면역요법과 화학요법의 병용: 이러한 연구에는 KEYNOTE-671[2], CheckMate 77T[8], AEGEAN[9], RATIONALE-315[10], Neotorch[11] 및 IMpower030[12]이 포함됩니다. 이 연구들은 수술 주변 기간 동안 면역요법과 화학요법을 병용한 효과를 살펴보았습니다.
3. 면역요법과 다른 치료 모드의 조합: (1) 다른 면역 약물과의 조합: 예를 들어, 세포독성 T 림프구 관련 항원 4(CTLA-4)는 NEOSTAR 테스트[13]에서 조합되었고, 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3) 항체는 NEO-Predict-Lung 테스트[14]에서 조합되었으며, T 세포 면역글로불린과 ITIM 구조는 SKYSCRAPER 15 테스트에서 조합되었습니다.TIGIT 항체 조합[15]과 같은 연구는 면역 약물의 조합을 통해 항종양 효과를 강화했습니다.(2) 방사선 요법과의 조합: 예를 들어, 듀발리엄맙은 입체조사방사선요법(SBRT)과 조합되어 초기 NSCLC의 치료 효과를 강화하도록 설계되었습니다[16].(3) 항혈관신생 약물과의 조합: 예를 들어, EAST ENERGY 연구[17]는 라무맙과 면역 요법을 조합한 상승 효과를 탐구했습니다. 다양한 면역치료 방식에 대한 연구는 수술 전후 면역치료의 적용 기전을 아직 완전히 이해하지 못하고 있음을 보여줍니다. 면역치료 단독으로도 수술 전후 치료에 긍정적인 결과를 보였지만, 항암화학요법, 방사선 치료, 항혈관신생 치료, 그리고 CTLA-4, LAG-3, TIGIT와 같은 다른 면역관문억제제와의 병용을 통해 연구자들은 면역치료의 효능을 더욱 향상시킬 수 있기를 기대합니다.

수술 가능한 초기 NSCLC에 대한 최적의 면역요법 모드에 대한 결론은 아직 나오지 않았으며, 특히 수술 주변 면역요법이 신보조 면역요법만을 시행하는 것과 비교되는지, 그리고 추가적인 보조 면역요법이 상당한 추가 효과를 가져올 수 있는지에 대한 결론은 아직 나오지 않았습니다. 여전히 직접적인 비교 시험 결과가 부족합니다.
Forde 등은 탐색적 경향 점수 가중 분석을 사용하여 무작위 대조 시험의 효과를 시뮬레이션하고, 이러한 요인의 교란 효과를 줄이기 위해 다양한 연구 집단 간의 기준 인구 통계 및 질병 특성을 조정하여 CheckMate 816[1] 및 CheckMate 77T[8]의 결과를 더 비교할 수 있게 만들었습니다. 중간 추적 기간은 각각 29.5개월(CheckMate 816) 및 33.3개월(CheckMate 77T)이었으며, 이는 EFS 및 기타 주요 효능 측정을 관찰하기에 충분한 추적 기간을 제공했습니다.
가중 분석에서 EFS의 HR은 0.61(95% CI, 0.39~0.97)이었으며, 이는 수술 주변 나불리우맙 복합 화학 요법군(CheckMate 77T 모드)에서 신보조 나불리우맙 복합 화학 요법군(CheckMate 816)에 비해 재발 또는 사망 위험이 39% 낮음을 시사합니다. 수술 주변 네불리우주맙 플러스 화학 요법군은 기준 단계에서 모든 환자에서 적당한 이점을 보였으며, 그 효과는 종양 PD-L1 발현이 1% 미만인 환자에서 더 두드러졌습니다(재발 또는 사망 위험 49% 감소). 또한, pCR을 달성하지 못한 환자의 경우, 수술 주변 나불리우맙 복합 화학 요법군은 신보조 나불리우맙 복합 화학 요법군보다 EFS의 이점(재발 또는 사망 위험 35% 감소)이 더 컸습니다. 이러한 결과는 수술 주변 면역 치료 모델이 신보조 면역 치료 모델만을 적용한 경우보다 더 유익하다는 것을 시사하며, 특히 초기 치료 후 PD-L1 발현이 낮고 종양이 잔존하는 환자에게 효과적입니다.
그러나 일부 간접 비교(예: 메타분석)에서는 신보조 면역요법과 수술 주변 면역요법 간에 생존율에 유의미한 차이가 없음을 보여주었습니다[18]. 개별 환자 데이터를 기반으로 한 메타분석에서는 수술 주변 면역요법과 신보조 면역요법이 수술 가능한 초기 비소세포폐암 환자의 pCR 및 비PCR 하위 그룹 모두에서 EFS에 유사한 결과를 보였다는 것을 발견했습니다[19]. 또한, 특히 환자가 pCR을 달성한 후 보조 면역요법 단계의 기여도는 임상에서 여전히 논란의 여지가 있는 부분입니다.
최근 미국 식품의약국(FDA) 종양학 약물 자문 위원회는 이 문제를 논의하면서 보조 면역 요법의 구체적인 역할이 아직 불분명하다고 강조했습니다[20].다음과 같이 논의되었습니다.(1) 각 치료 단계의 효과를 구분하기 어렵습니다.수술 주변 프로그램은 신보조 및 보조의 두 단계로 구성되어 있기 때문에 각 단계가 전체 효과에 개별적으로 기여하는 정도를 결정하기 어려워 어느 단계가 더 중요한지 또는 두 단계를 동시에 수행해야 하는지 판단하기 어렵습니다.(2) 과잉 치료 가능성: 면역 요법이 두 치료 단계에 모두 포함되면 환자가 과잉 치료를 받고 부작용 위험이 증가할 수 있습니다.(3) 치료 부담 증가: 보조 치료 단계에서 추가 치료를 하면 환자의 치료 부담이 더 커질 수 있으며, 특히 전체 효능에 대한 기여도에 대한 불확실성이 있는 경우 더욱 그렇습니다.위의 논쟁에 대한 답변으로 명확한 결론을 도출하기 위해서는 향후 추가 검증을 위해 더욱 엄격하게 설계된 무작위 대조 시험이 필요합니다.