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키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료는 재발성 또는 난치성 혈액암의 중요한 치료법으로 자리 잡았습니다. 현재 미국에서는 6개의 자가 CAR-T 제품이 시판 승인을 받았으며, 중국에서는 4개의 CAR-T 제품이 출시되었습니다. 또한, 다양한 자가 및 동종이계 CAR-T 제품이 개발 중입니다. 이러한 차세대 제품을 보유한 제약 회사들은 고형 종양을 표적으로 삼는 동시에 기존 혈액암 치료법의 효능과 안전성을 향상시키기 위해 노력하고 있습니다. CAR T 세포는 자가면역 질환과 같은 비악성 질환을 치료하기 위해서도 개발되고 있습니다.

CAR-T의 가격은 높은 편입니다(현재 미국에서 CAR-T/CAR 가격은 37만 달러에서 53만 달러 사이이며, 중국에서 가장 저렴한 CAR-T 제품은 대당 99만 9천 위안입니다). 더욱이, 심각한 독성 반응(특히 3/4등급 면역효과세포 관련 신경독성 증후군[ICANS] 및 사이토카인 방출 증후군[CRS])의 높은 발생률은 저소득층 및 중소득층이 CAR-T 세포 치료를 받는 데 큰 장애물이 되고 있습니다.

최근 인도 공과대학교 뭄바이 캠퍼스와 뭄바이 타타 메모리얼 병원은 협력하여 새로운 인간화 CD19 CAR T 제품(NexCAR19)을 개발했습니다. 이 제품의 효능은 기존 제품과 유사하지만 안전성은 더 우수합니다. 가장 중요한 것은 비용이 미국의 유사 제품의 10분의 1에 불과하다는 것입니다.

미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 6가지 CAR-T 치료제 중 4가지와 마찬가지로, NexCAR19도 CD19를 표적으로 합니다. 그러나 미국에서 시판되는 제품의 경우, CAR 말단의 항체 단편은 대개 마우스 유래로, 면역 체계가 이를 이물질로 인식하여 결국 제거해 버리기 때문에 지속성이 제한됩니다. NexCAR19는 마우스 항체 말단에 인간 단백질을 추가합니다.

실험실 연구에 따르면 "인간화" CAR-T의 항종양 활성은 쥐 유래 CAR-T와 유사하지만, 유도 사이토카인 생성 수준은 더 낮은 것으로 나타났습니다. 결과적으로, CAR-T 치료 후 중증 CRS 발생 위험이 감소하여 안전성이 향상됩니다.

비용을 줄이기 위해 NexCAR19 연구팀은 고소득 국가보다 노동력이 저렴한 인도에서 전적으로 제품을 개발, 테스트, 제조했습니다.
T세포에 CAR을 도입하기 위해 연구자들은 일반적으로 렌티바이러스를 사용하지만, 렌티바이러스는 가격이 비쌉니다. 미국에서는 50명 규모의 임상 시험에 필요한 렌티바이러스 벡터를 구입하는 데 80만 달러가 소요될 수 있습니다. NexCAR19 개발 회사의 과학자들은 유전자 전달체를 직접 개발하여 비용을 획기적으로 절감했습니다. 또한, 인도 연구팀은 값비싼 자동화 기계를 사용하지 않고도 유전자 변형 세포를 대량 생산하는 더 저렴한 방법을 발견했습니다. 현재 NexCAR19의 가격은 개당 약 4만 8천 달러로, 미국산 NexCAR19의 10분의 1 수준입니다. NexCAR19를 개발한 회사의 대표는 향후 제품 가격이 더욱 낮아질 것으로 예상한다고 밝혔습니다.

마지막으로, 이 치료법은 FDA 승인을 받은 다른 제품에 비해 안전성이 향상되어 대부분의 환자가 치료를 받은 후 중환자실에서 회복할 필요가 없어 환자의 비용을 더욱 줄일 수 있습니다.

뭄바이 타타 기념 센터의 의학 종양학자 하스묵 자인은 미국 혈액학회(ASH) 2023 연례 회의에서 NexCAR19의 1상 및 2상 시험에 대한 통합 데이터 분석을 보고했습니다.
1상 시험(n=10)은 재발/난치성 확산성 대형 B세포 림프종(r/r DLBCL), 형질전환성 여포성 림프종(tFL) 및 원발성 종격동 대형 B세포 림프종(PMBCL) 환자에서 1×107~5×109 CAR T 세포 용량의 안전성을 시험하기 위해 설계된 단일 센터 시험이었습니다. 2상 시험(n=50)은 공격적이고 잠재성 B세포 림프종과 급성 림프모구 백혈병을 포함하여 r/r B세포 악성 종양이 있는 15세 이상 환자를 등록한 단일군 다기관 연구였습니다. 환자는 플루다라빈과 사이클로포스파마이드를 투여받은 지 2일 후에 NexCAR19를 투여받았습니다. 목표 용량은 CAR T 세포 kg당 ≥5×107이었습니다. 1차 평가 기준은 객관적 반응률(ORR)이었고, 2차 평가 기준에는 반응 기간, 부작용, 무진행 생존 기간(PFS), 전반적 생존 기간(OS)이 포함되었습니다.
총 47명의 환자가 NexCAR19로 치료를 받았으며, 그중 43명이 목표 용량을 투여받았습니다. 총 33/43명(78%)의 환자가 주입 후 28일 평가를 완료했습니다. ORR은 70%(23/33)였으며, 이 중 58%(19/33)가 완전 반응(CR)을 달성했습니다. 림프종 코호트에서 ORR은 71%(17/24)였고 CR은 54%(13/24)였습니다. 백혈병 코호트에서 CR 비율은 66%(6/9, 5건에서 MRD 음성)였습니다. 평가 가능한 환자의 중앙 추적 기간은 57일(21~453일)이었습니다. 3개월 및 12개월 추적 조사에서 9명의 환자 모두와 환자의 4분의 3이 관해를 유지했습니다.
치료 관련 사망은 없었습니다.환자 중 ICANS 수준이 전혀 없는 환자는 없었습니다.33명 중 22명(66%)이 CRS(1/2등급 61%, 3/4등급 6%)를 발병했습니다.특히 림프종 코호트에서는 3등급 이상의 CRS가 없었습니다.모든 사례에서 3/4등급 혈구 감소증이 나타났습니다.중성구 감소증의 중앙 지속 기간은 7일이었습니다.28일째에 3/4등급 호중구 감소증은 33명 중 11명(33%)에서, 3/4등급 혈소판 감소증은 33명 중 7명(21%)에서 관찰되었습니다.중환자실 입원이 필요한 환자는 1명(3%), 승압제 지원이 필요한 환자는 2명(6%), 톨루맙을 투여받은 환자는 18명(55%)이었고, 중앙값은 1명(1-4)이었고, 5명(15%)이 글루코코르티코이드를 투여받았습니다. 입원 기간의 중앙값은 8일(7~19일)이었습니다.
이 포괄적인 데이터 분석은 NexCAR19가 r/r B세포 악성 종양에서 우수한 효능과 안전성 프로파일을 가지고 있음을 보여줍니다. ICANS가 없고, 혈구 감소증 지속 기간이 짧으며, 3/4등급 CRS 발생률이 낮아 가장 안전한 CD19 CAR T 세포 치료제 중 하나입니다. 이 약물은 다양한 질병에서 CAR T 세포 치료의 사용 편의성을 향상시키는 데 도움이 됩니다.
ASH 2023에서 또 다른 저자는 1/2상 임상시험에서 사용된 의료 자원과 NexCAR19 치료 관련 비용에 대해 보고했습니다. 지역적으로 분산된 생산 모델에서 연간 300명의 환자를 대상으로 NexCAR19를 생산할 경우 예상 생산 비용은 환자당 약 15,000달러입니다. 대학 병원에서 환자당 임상 관리 비용(마지막 추적 관찰까지)의 평균 비용은 약 4,400달러(림프종은 약 4,000달러, B-ALL은 5,565달러)입니다. 이 중 약 14%만이 입원 비용입니다.