소식

폐 이식은 진행성 폐 질환에 대한 일반적인 치료법입니다. 지난 수십 년 동안 폐 이식은 이식 수혜자 선별 및 평가, 기증 폐의 선택, 보존 및 할당, 수술 기법, 수술 후 관리, 합병증 관리, 그리고 면역억제 측면에서 괄목할 만한 발전을 이루었습니다.

60년이 넘는 시간 동안 폐 이식은 실험적 치료법에서 생명을 위협하는 폐 질환에 대한 표준 치료법으로 자리매김했습니다. 원발성 이식편 기능 장애, 만성 이식 폐 기능 장애(CLAD), 기회 감염 위험 증가, 암, 면역 억제 관련 만성 질환 등의 흔한 문제에도 불구하고, 적절한 수혜자를 선정함으로써 환자의 생존율과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 가능성이 있습니다. 폐 이식은 전 세계적으로 보편화되고 있지만, 수술 건수는 여전히 증가하는 수요를 따라가지 못하고 있습니다. 본 고찰에서는 폐 이식의 현재 상황과 최근 발전 사항, 그리고 까다롭지만 잠재적으로 삶을 변화시킬 수 있는 이 치료법의 효과적인 시행을 위한 미래 기회에 초점을 맞춥니다.

잠재적 수혜자 평가 및 선정
적합한 기증 폐가 상대적으로 부족하기 때문에 이식 센터는 이식을 통해 순이익을 얻을 가능성이 가장 높은 잠재적 수혜자에게 기증 장기를 할당해야 하는 윤리적 의무가 있습니다. 이러한 잠재적 수혜자에 대한 전통적인 정의는 이식된 폐가 완전히 기능한다는 가정 하에, 2년 이내 폐 질환으로 사망할 위험이 50% 이상, 이식 후 5년 생존율이 80% 이상인 사람을 의미합니다. 폐 이식의 가장 흔한 적응증은 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 혈관 질환, 그리고 낭포성 섬유증입니다. 환자는 약물 및 수술적 치료를 최대한 사용했음에도 불구하고 폐 기능 저하, 신체 기능 저하, 그리고 질병 진행을 기준으로 의뢰됩니다. 다른 질병별 기준도 고려됩니다. 예후적 과제는 정보에 기반한 공동 의사 결정을 개선하고 성공적인 이식 결과를 저해하는 잠재적 장벽을 개선할 수 있는 더 나은 위험-이익 상담을 가능하게 하는 조기 의뢰 전략을 뒷받침합니다. 다학제 팀은 폐 이식의 필요성과 면역억제제 사용으로 인한 이식 후 합병증 위험(생명을 위협할 수 있는 감염 위험 등)을 평가합니다. 폐외 장기 기능 장애, 신체 건강, 정신 건강, 전신 면역, 암 검진이 매우 중요합니다. 관상동맥 및 뇌동맥, 신장 기능, 뼈 건강, 식도 기능, 심리사회적 능력, 사회적 지지에 대한 구체적인 평가가 필수적이며, 이식 적합성 결정에 있어 불평등을 방지하기 위해 투명성을 유지하기 위해 최선을 다합니다.

여러 위험 요인은 단일 위험 요인보다 더 해롭습니다. 이식의 전통적인 장벽에는 고령, 비만, 암 병력, 중증 질환, 그리고 동반되는 전신 질환이 포함되었지만, 최근 이러한 요인들이 새로운 문제로 대두되고 있습니다. 이식 수혜자의 연령은 꾸준히 증가하고 있으며, 2021년까지 미국 수혜자의 34%가 65세 이상이 될 것으로 예상됩니다. 이는 실제 연령보다 생물학적 연령에 대한 중요성이 점점 더 커지고 있음을 시사합니다. 이제 6분 걷기 거리 외에도, 신체적 여유와 스트레스 요인에 대한 예상 반응에 초점을 맞춘 보다 공식적인 노쇠 평가가 이루어지고 있습니다. 노쇠는 폐 이식 후 좋지 않은 예후와 관련이 있으며, 일반적으로 체성분과 관련이 있습니다. 비만과 체성분을 계산하는 방법은 체질량지수(BMI)보다는 지방 함량과 근육량에 더 중점을 두면서 계속 발전하고 있습니다. 폐 이식 후 회복 능력을 더 잘 예측하기 위해 근력 약화, 근력 저하, 그리고 회복탄력성을 정량화할 수 있는 도구들이 개발되고 있습니다. 수술 전 폐 재활을 통해 신체 구성과 쇠약 상태를 변화시켜 결과를 개선할 수 있습니다.

급성 중증 질환의 경우, 쇠약 정도와 회복 능력을 판단하는 것이 특히 어렵습니다. 기계 환기를 받는 환자의 이식은 이전에는 드물었지만, 이제는 점점 더 흔해지고 있습니다. 또한, 최근 몇 년 동안 이식 전 과도기적 치료로 체외생명유지장치(ECS) 사용이 증가하고 있습니다. 기술과 혈관 접근성의 발전으로, 체외생명유지장치를 받는 의식이 있고 신중하게 선정된 환자들이 사전 동의 절차 및 신체 재활에 참여하고, 이식 전 체외생명유지장치가 필요하지 않았던 환자들과 유사한 결과를 얻을 수 있게 되었습니다.
동반되는 전신 질환은 이전에는 절대 금기 사항으로 간주되었지만, 이제는 이식 후 결과에 미치는 영향을 구체적으로 평가해야 합니다. 이식 관련 면역억제가 암 재발 가능성을 증가시킨다는 점을 고려하여, 기존 악성 종양에 대한 초기 지침에서는 환자가 이식 대기자 명단에 오르기 전 5년 동안 암이 없어야 한다는 요건을 강조했습니다. 그러나 암 치료법이 더욱 효과적이 됨에 따라, 이제는 환자별로 암 재발 가능성을 평가하는 것이 권장됩니다. 전신 자가면역 질환은 전통적으로 금기 사항으로 여겨져 왔는데, 진행된 폐 질환은 이러한 환자의 기대 수명을 제한하는 경향이 있기 때문에 이러한 관점은 문제가 있습니다. 새로운 지침은 폐 이식에 앞서 경피증과 관련된 식도 문제와 같이 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 질환 증상을 줄이기 위해 보다 집중적인 질환 평가 및 치료를 시행해야 한다고 권고합니다.
특정 HLA 하위 유형(subclass)에 대한 순환 항체는 일부 잠재적 수혜자에게 특정 기증 장기에 대한 알레르기를 유발하여, 대기 시간이 길어지고 이식 가능성이 감소하며, 급성 장기 거부 반응이 발생하고 CLAD 위험이 높아질 수 있습니다. 그러나 후보 수혜자 항체와 기증자 유형 간의 일부 이식은 혈장 교환, 정맥 면역글로불린 투여, 항-B 세포 치료 등의 수술 전 탈감작 요법을 통해 유사한 결과를 얻었습니다.

기증 폐의 선택 및 적용
장기 기증은 이타적인 행위입니다. 기증자의 동의를 얻고 그들의 자율성을 존중하는 것이 가장 중요한 윤리적 요소입니다. 기증자의 폐는 흉부 외상, 심폐소생술, 흡인, 색전증, 인공호흡기 관련 손상이나 감염, 또는 신경인성 손상으로 인해 손상될 수 있으므로 많은 기증자의 폐가 이식에 적합하지 않습니다. ISHLT(국제심폐이식학회)
폐 이식은 일반적으로 허용되는 기증자 기준을 정의하는데, 이는 이식 센터마다 다릅니다. 실제로 폐 기증의 "이상적인" 기준을 충족하는 기증자는 매우 드뭅니다(그림 2). 기증자 기준 완화(즉, 기존의 이상적인 기준을 충족하지 않는 기증자), 신중한 평가, 적극적인 기증자 관리, 그리고 체외 검사를 통해 기증 폐 활용도가 높아졌습니다(그림 2). 기증자의 흡연력은 수혜자의 원발성 이식 기능 장애 위험 요인이지만, 이러한 장기 사용으로 인한 사망 위험은 제한적이며, 비흡연자의 기증 폐를 오랫동안 기다리는 데 따른 사망률과 비교 검토해야 합니다. 엄격하게 선별되었고 다른 위험 요인이 없는 고령(70세 이상) 기증자의 폐를 사용하면 젊은 기증자의 폐와 유사한 수혜자 생존율 및 폐 기능 결과를 얻을 수 있습니다.

여러 장기 기증자에 대한 적절한 관리와 폐 기증 가능성에 대한 고려는 기증 폐가 이식에 적합할 가능성을 높이는 데 필수적입니다. 현재 제공되는 폐 중 이상적인 기증 폐의 전통적인 정의를 충족하는 폐는 거의 없지만, 이러한 전통적인 기준 이상으로 기준을 완화하면 결과에 영향을 미치지 않으면서 장기를 성공적으로 활용할 수 있습니다. 표준화된 폐 보존 방법은 수혜자에게 이식하기 전에 장기의 온전성을 보호하는 데 도움이 됩니다. 장기는 냉동 보존이나 저체온 또는 정상 체온에서의 기계적 관류와 같은 다양한 조건에서 이식 시설로 이송될 수 있습니다. 즉시 이식에 적합하지 않다고 판단되는 폐는 더욱 객관적으로 평가될 수 있으며, 이식에 대한 조직적 장벽을 극복하기 위해 체외 폐 관류(EVLP)로 치료하거나 더 오랜 기간 보존할 수 있습니다. 폐 이식의 유형, 시술 및 수술 중 지원은 모두 환자의 필요와 외과의의 경험 및 선호도에 따라 달라집니다. 이식을 기다리는 동안 질병이 급격히 악화되는 잠재적 폐 이식 수혜자의 경우, 체외생명유지장치(ECS)를 이식 전 과도기적 치료로 고려할 수 있습니다. 수술 후 초기 합병증으로는 출혈, 기도 또는 혈관 문합부 폐쇄, 상처 감염 등이 있습니다. 흉부의 횡격막 신경이나 미주신경 손상은 횡격막 기능과 위 배출에 각각 영향을 미치는 다른 합병증을 유발할 수 있습니다. 기증 폐는 이식 및 재관류 후 초기 급성 폐 손상, 즉 원발성 이식편 기능 장애를 가질 수 있습니다. 조기 사망 위험이 높은 원발성 이식편 기능 장애의 중증도를 분류하고 치료하는 것이 중요합니다. 잠재적 기증 폐 손상은 초기 뇌 손상 후 몇 시간 이내에 발생하므로, 폐 관리에는 적절한 환기, 폐포 재팽창, 기관지경 검사 및 흡인 및 세척(검체 배양), 환자 체액 관리, 흉위 조정이 포함되어야 합니다. ABO는 A, B, AB, O형 혈액형을, CVP는 중심정맥압을, DCD는 심장사망으로 인한 폐 기증자를, ECMO는 체외막산소공급을, EVLW는 혈관외 폐수를, PaO₂/FiO₂는 동맥 산소분압과 흡입 산소 농도의 비율을, PEEP는 호기말양압을 나타냅니다. PiCCO는 맥박지수 파형의 심박출량을 나타냅니다.
일부 국가에서는 심장 사망 환자에서 조절된 기증 폐(DCD) 사용이 30~40%로 증가했으며, 유사한 급성 장기 거부 반응, CLAD 및 생존율을 달성했습니다. 전통적으로 감염성 바이러스에 감염된 기증자의 장기는 감염되지 않은 수혜자에게 이식하는 것을 피해야 합니다. 그러나 최근 몇 년 동안 C형 간염 바이러스(HCV)에 직접 작용하는 항바이러스제 덕분에 HCV 양성 기증 폐를 HCV 음성 수혜자에게 안전하게 이식할 수 있게 되었습니다. 마찬가지로, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 양성 기증 폐는 HIV 양성 수혜자에게 이식할 수 있으며, B형 간염 바이러스(HBV) 양성 기증 폐는 HBV 백신을 접종한 수혜자와 면역이 있는 수혜자에게 이식할 수 있습니다. 현재 또는 이전에 SARS-CoV-2에 감염된 기증자의 폐 이식 사례가 보고되었습니다. 이식을 위해 기증자의 폐를 감염성 바이러스로 감염시키는 것이 안전한지 확인하려면 더 많은 증거가 필요합니다.
여러 장기를 적출하는 과정은 복잡하기 때문에 기증 폐의 품질을 평가하는 것은 어렵습니다. 체외 폐 관류 시스템을 사용하여 평가하면 기증 폐 기능과 사용 전 복구 가능성을 더욱 자세히 평가할 수 있습니다(그림 2). 기증 폐는 손상에 매우 취약하기 때문에 체외 폐 관류 시스템은 손상된 기증 폐를 복구하기 위한 특정 생물학적 치료법을 투여할 수 있는 플랫폼을 제공합니다(그림 2). 두 건의 무작위 대조 시험에서 기존 기준을 충족하는 기증 폐에 대한 체외 정상 체온 폐 관류가 안전하며, 이식팀이 이를 통해 보존 기간을 연장할 수 있음이 밝혀졌습니다. 얼음 위에서 0~4°C가 아닌 더 높은 저체온(6~10°C)에서 기증 폐를 보존하면 미토콘드리아 건강을 개선하고 손상을 줄이며 폐 기능을 향상시키는 것으로 보고되었습니다. 반선택적 주간 이식의 경우, 더 긴 야간 보존이 이식 후 좋은 결과를 얻는 데 도움이 된다고 보고되었습니다. 현재 10°C 보존과 표준 동결 보존을 비교하는 대규모 비열등 안전성 시험이 진행 중입니다(ClinicalTrials.gov 등록 번호 NCT05898776). 사람들은 다기관 장기 기증 센터를 통해 적시에 장기를 회수하고 장기 복구 센터를 통해 장기 기능을 개선하여 더 나은 품질의 장기를 이식에 사용할 수 있도록 장려하고 있습니다. 이러한 변화가 이식 생태계에 미치는 영향은 아직 평가 중입니다.
조절 가능한 DCD 장기를 보존하기 위해, 체외막산소화장치(ECMO)를 통해 정상 체온을 유지한 채 국소 관류를 시행하여 복부 장기의 기능을 평가하고 폐를 포함한 흉부 장기의 직접 적출 및 보존을 지원할 수 있습니다. 흉부와 복부에 정상 체온을 유지한 채 국소 관류 후 폐 이식을 시행한 경험은 제한적이며, 그 결과도 엇갈립니다. 이러한 시술이 사망한 기증자에게 손상을 입히고 장기 적출의 기본 윤리 원칙을 위반할 수 있다는 우려가 있습니다. 따라서 정상 체온에서의 국소 관류는 아직 많은 국가에서 허용되지 않습니다.

암
폐 이식 후 인구에서 암 발생률은 일반 인구보다 높고 예후는 좋지 않은 경향이 있으며 사망의 17%를 차지합니다. 폐암과 이식 후 림프증식성 질환(PTLD)은 암 관련 사망의 가장 흔한 원인입니다. 장기간의 면역 억제, 이전 흡연의 영향 또는 기저 폐 질환의 위험은 모두 단일 폐 수혜자의 폐에서 폐암이 발생할 위험으로 이어지지만 드물게 기증자에서 전염된 임상 전 폐암이 이식된 폐에서도 발생할 수 있습니다. 비흑색종 피부암은 이식 수혜자에게 가장 흔한 암이므로 정기적인 피부암 모니터링이 필수적입니다. 엡스타인-바 바이러스에 의한 B세포 PTLD는 질병과 사망의 중요한 원인입니다. PTLD는 최소한의 면역 억제로 해결될 수 있지만 일반적으로 리툭시맙을 이용한 B세포 표적 치료, 전신 화학 요법 또는 둘 다가 필요합니다.
생존 및 장기 결과
폐 이식 후 생존율은 중앙값 6.7년으로 다른 장기 이식에 비해 여전히 제한적이며, 지난 30년 동안 환자의 장기 예후는 거의 진전되지 않았습니다. 그러나 많은 환자들이 삶의 질, 신체 상태 및 기타 환자 보고 결과에서 상당한 개선을 경험했습니다. 폐 이식의 치료 효과를 보다 포괄적으로 평가하기 위해서는 이러한 환자들이 보고하는 결과에 더욱 주의를 기울여야 합니다. 중요한 미충족 임상적 요구는 지연된 이식 실패 또는 장기간의 면역 억제로 인한 치명적인 합병증으로 인한 수혜자 사망을 해결하는 것입니다. 폐 이식 수혜자에게는 적극적인 장기 치료가 제공되어야 하며, 이를 위해서는 이식편 기능을 모니터링하고 유지하며, 면역 억제의 부작용을 최소화하고, 수혜자의 신체적 및 정신적 건강을 지원함으로써 수혜자의 전반적인 건강을 보호하기 위한 팀워크가 필요합니다(그림 1).
미래 방향
폐 이식은 짧은 시간 안에 큰 발전을 이룬 치료법이지만, 아직 그 잠재력을 완전히 발휘하지는 못했습니다. 적합한 기증 폐의 부족은 여전히 ​​큰 과제이며, 기증자 평가 및 관리, 기증 폐 치료 및 복구, 그리고 기증자 보존 개선을 위한 새로운 방법들이 여전히 개발되고 있습니다. 장기 할당 정책을 개선하여 순이익을 더욱 증가시키는 것이 필수적입니다. 특히 기증자 유래 유리 DNA를 이용한 분자 진단법을 통해 거부 반응이나 감염을 진단하거나 면역 억제를 최소화하는 방법에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 그러나 이러한 진단법이 현재의 임상 이식 모니터링 방법에 보조적으로 사용될 수 있는지는 아직 불확실합니다.
폐 이식 분야는 컨소시엄(예: ClinicalTrials.gov 등록 번호 NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) 구성을 통해 발전해 왔으며, 협력 방식은 원발성 이식편 기능 장애의 예방 및 치료, CLAD 예측, 조기 진단 및 내부 소견(엔도타이핑), 증후군 개선에 도움이 될 것입니다. 원발성 이식편 기능 장애, 항체 매개 거부 반응, ALAD 및 CLAD 기전 연구는 더욱 빠르게 진전되었습니다. 개인 맞춤형 면역억제 요법을 통해 부작용을 최소화하고 ALAD 및 CLAD 위험을 줄이는 동시에 환자 중심적인 결과를 정의하고 이를 결과 측정에 통합하는 것은 폐 이식의 장기적인 성공률을 높이는 데 핵심적인 역할을 할 것입니다.