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혼합형 고지혈증은 저밀도 지단백질(LDL)과 중성지방이 풍부한 지단백질의 혈장 수치가 높아지는 것이 특징이며, 이로 인해 이 환자 집단에서 죽상경화성 심혈관 질환의 위험이 증가합니다.
ANGPTL3는 지단백질 리파아제와 엔도세피아아제, 그리고 중성지방이 풍부한 지단백질의 간 흡수를 억제합니다. ANGPTL3 불활성화 변이체를 보유한 환자는 중성지방, LDL 콜레스테롤, 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤, 그리고 비HDL 콜레스테롤 수치가 낮았으며, 죽상경화성 심혈관 질환 위험도 낮았습니다. 조다시란은 간에서 ANGPTL3 발현을 표적으로 하는 소간섭 RNA(RNAi) 약물입니다.

혼합형 고지혈증은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)과 중성지방이 풍부한 지단백 수치가 상승한 상태를 말합니다. 중성지방이 풍부한 지단백(킬로미크론, 초저밀도 지단백(VLDL), 잔류 콜레스테롤 포함)은 죽상동맥경화증 발병에 중요한 역할을 합니다. 혼합형 고지혈증에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.
베이츠는 중성지방(TG) 수치를 감소시키는 것으로 알려져 있지만, 그 감소 효과는 제한적입니다. 동시에, 베이츠를 포함한 중성지방 저하제(예: 에이코사펜타엔아세트산 등)는 잔류 콜레스테롤 수치 상승으로 인한 죽상경화증 위험에 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 또한, 이미 스타틴을 복용 중인 환자를 대상으로 한 이전 연구에서는 복합 중성지방 저하제가 심혈관 질환 위험을 감소시키지 못하는 것으로 나타났습니다. 이러한 요인들은 혼합형 고지혈증 치료를 매우 어렵게 만듭니다.
ANGPTL3(angiopoietin-like protein 3)은 지질단백질 리파아제, 엔도세피아아제, 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 의존성 간 지단백질 흡수를 가역적으로 억제하여 TG와 비고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C)을 포함한 지질과 지단백질 대사를 조절합니다. ANGPTL3 불활성화 변이체는 지단백질 리파아제와 엔도세피아아제 활성을 증가시키고, 이로 인해 대부분의 경우 혈장 지단백질 수치가 낮아지는 것으로 밝혀졌습니다. 여기에는 중성지방이 풍부한 지단백질(즉, 킬로미크론, 잔류 콜레스테롤, VLDL, 중밀도 지단백질[IDL]), LDL, 고밀도 지단백질(HDL), 지단백질(a) 및 콜레스테롤 성분이 포함됩니다. 이 변이체를 보유한 이형접합자는 죽상경화성 질환의 위험이 약 40% 감소하며, 불리한 임상적 표현형은 발견되지 않았습니다. ANGPTL3는 간에서 발현되며, 이 mRNA를 표적으로 하는 유전자 침묵 치료법인 소형 간섭 RNA(siRNA) 약물은 고지혈증에 대한 유망한 하이브리드 치료법입니다.
2024년 9월 12일, New England Journal of Medicine(NEJM)은 ARCHES 2 연구를 발표하여 siRNA 약물인 조다시란이 혼합형 고지혈증 환자의 중성지방 수치를 유의미하게 감소시킨다는 것을 확인했습니다[1]. ARCHES-2는 이중맹검, 위약대조, 용량범위 탐색 2b상 시험입니다. 혼합형 고지혈증(공복 중성지방 수치 150~499mg/dL, LDL-C 수치 70mg/dL 이상 또는 비HDL-C 수치 100mg/dL 이상) 환자 204명이 등록되었습니다. 이들은 조다시란 50mg 군, 100mg 군, 200mg 군, 위약 대조군으로 나뉘었습니다. 환자들은 1주차와 12주차에 피하 주사를 맞았고, 36주차까지 추적 예방 조치를 받았습니다.
1차 평가변수는 기준선에서 24주차까지의 TG 변화율이었습니다. 이 연구에서는 24주차에 조다시란군의 TG 수치가 용량 의존적으로 유의하게 감소한 것을 발견했습니다(각 용량군의 TG 수치는 위약군에 비해 각각 51, 57, 63% 포인트 감소했습니다)(모든 비교에서 P<0.001). ANGPTL3도 각각 54% 포인트, 70% 포인트, 74% 포인트 감소했습니다. 비HDL-C 수치는 각각 29% 포인트, 29% 포인트, 36% 포인트 감소했고, 아폴리포단백 B 수치는 각각 19% 포인트, 15% 포인트, 22% 포인트 감소했으며, LDL-C 수치는 각각 16% 포인트, 14% 포인트, 20% 포인트 감소했으며 이러한 결과는 36주차까지 지속되었습니다. 24주차에 조다시란은
200mg 그룹의 환자 중 88%에서 공복 TG가 정상 범위로 떨어졌습니다.

1일과 12일의 빨간색 화살표는 조다시란 또는 위약 투여를 나타냅니다.

공복 TG 수치는 24주차에 정상으로 감소했습니다(150
mg/dL 이하)
각 기둥은 한 명의 환자를 나타냅니다.

이 연구에서는 또한 조타시란이 모든 용량 그룹에서 안전했으며, 부작용으로 인해 연구를 중단한 환자는 2명(위약 그룹 1명, 조타시란 100mg 그룹 1명)에 불과한 것으로 관찰되었습니다. 조타시란 그룹의 모든 심각한 부작용은 연구 종료 시점에 회복되었으며, 위약 그룹에서 사망 사례가 1건 발생했습니다. 우려되는 유일한 부작용은 위약과 비교했을 때 조타시란 200mg 그룹에서 HBA1c 수치가 증가한 것이었습니다(기준선에서 24주차까지의 평균 변화[±SD], 0.38±0.66% 대 기존 당뇨병 환자에서 -0.03±0.88%). 당뇨병이 없는 환자의 경우 0.12±0.19% 대 -0.03±0.19%였습니다.
특히, 연구에 참여한 거의 모든 환자(96%)가 스타틴(이 중 37%는 고용량 스타틴)으로 치료받고 있었고, 1%는 프로단백질전환효소 서브틸리신 9 억제제(PCSK9i)로 치료받고 있었으며, 21%는 피브레이트로 치료받고 있었습니다. 따라서 현재의 기존 치료 요법에 조다시란을 추가하더라도 상당한 지질 저하 효과를 얻을 수 있었으며, 이는 향후 혼합형 고지혈증 치료에 새로운 요법으로 활용될 수 있을 것으로 기대됩니다.
24주차에 연구에서 조다시란 최대 용량인 200mg은 위약 대비 잔류 콜레스테롤 수치를 34.4mg/dL 감소시켰습니다. 현재 모델에 따르면, 이러한 감소는 주요 심장 부작용을 20% 감소시킬 것으로 예상됩니다. 조다시란은 모든 지단백질 성분에 대한 단독 요법으로 사용되어 환자의 심혈관 질환 위험을 감소시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 따라서 이 약물이 죽상경화증 질환의 위험을 감소시키는 잠재력을 확인하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
NEJM에 동시에 발표된 2b상, 이중맹검, 무작위, 위약대조 MUIR 연구에서는 또 다른 siRNA 약물인 플로자시란을 사용하여 혼합형 고지혈증을 치료했습니다[2].플로자시란은 간에서 TG 대사 조절자인 아폴리포단백질 C3(APOC3)를 암호화하는 유전자인 APOC3의 발현을 감소시켜 TG와 잔류 콜레스테롤 수치를 감소시키도록 설계되었습니다.이 연구에서 관찰된 TG와 잔류 콜레스테롤 수치 감소는 ARCHES-2 연구에서 발견된 것과 유사했습니다.따라서 혼합형 고지혈증 환자에서 두 약물은 트리글리세리드가 풍부한 지단백질과 잔류 콜레스테롤 수치를 감소시키는 데 유사한 효과가 있다고 추정됩니다.
두 가지 siRNA 연구 결과에 따르면 이는 혼합형 고지혈증 치료에 새로운 옵션을 제공하고 환자의 심혈관계 결과를 개선할 매우 유망한 약물 계열임이 밝혀졌습니다.