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악액질은 체중 감소, 근육 및 지방 조직 위축, 그리고 전신 염증을 특징으로 하는 전신 질환입니다. 악액질은 암 환자의 주요 합병증이자 사망 원인 중 하나입니다. 암 외에도 악액질은 심부전, 신부전, 만성 폐쇄성 폐질환, 신경계 질환, AIDS, 류마티스 관절염 등 다양한 만성 비악성 질환으로 인해 발생할 수 있습니다. 암 환자의 악액질 발생률은 25%에서 70%에 달하는 것으로 추산되며, 이는 환자의 삶의 질(QOL)에 심각한 영향을 미치고 치료 관련 독성을 악화시킵니다.

악액질에 대한 효과적인 개입은 암 환자의 삶의 질과 예후를 개선하는 데 매우 중요합니다. 그러나 악액질의 병태생리학적 기전에 대한 연구가 어느 정도 진전되었음에도 불구하고, 가능성 있는 기전을 기반으로 개발된 많은 약물들은 부분적으로만 효과가 있거나 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 현재 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 효과적인 치료법은 없습니다.

악액질에 대한 임상시험이 실패하는 데에는 여러 가지 이유가 있으며, 근본적인 이유는 악액질의 기전과 자연 경과에 대한 철저한 이해 부족에 있을 수 있습니다. 최근 베이징대학교 미래기술학원의 샤오 루이핑 교수와 후 신리 연구원은 네이처 메타볼리즘(Nature Metabolism)에 공동 논문을 발표하여 암 악액질 발생에서 젖산-GPR81 경로의 중요한 역할을 밝혀 악액질 치료에 대한 새로운 아이디어를 제시했습니다. 본 연구에서는 Nat Metabolism, Science, Nat Rev Clin Oncol 및 기타 학술지의 논문들을 종합하여 이 내용을 요약했습니다.

체중 감소는 일반적으로 음식 섭취 감소 및/또는 에너지 소비 증가로 인해 발생합니다. 이전 연구들은 종양 관련 악액질의 이러한 생리적 변화가 종양 미세환경에서 분비되는 특정 사이토카인에 의해 유발된다고 시사했습니다. 예를 들어, 성장 분화 인자 15(GDF15), 리포칼린-2, 인슐린 유사 단백질 3(INSL3)과 같은 인자는 중추신경계의 식욕 조절 부위에 결합하여 음식 섭취를 억제하여 환자의 식욕 부진을 유발할 수 있습니다. IL-6, PTHrP, 액티빈 A 및 기타 인자는 이화 경로를 활성화하고 에너지 소비를 증가시켜 체중 감소와 조직 위축을 유발합니다. 현재 악액질의 기전 연구는 주로 이러한 분비 단백질에 집중되어 있으며, 종양 대사산물과 악액질의 연관성을 다룬 연구는 거의 없습니다. 샤오 루이핑 교수와 후 신리 연구원은 종양 대사산물의 관점에서 종양 관련 악액질의 중요한 기전을 밝히기 위해 새로운 접근법을 시도했습니다.

먼저, 샤오 루이핑 교수 연구팀은 건강한 대조군과 폐암 악액질 마우스 모델의 혈액에서 수천 가지 대사산물을 분석한 결과, 악액질 마우스에서 젖산이 가장 유의미하게 증가한 대사산물임을 발견했습니다. 혈청 젖산 수치는 종양 성장에 따라 증가했으며, 종양을 가진 마우스의 체중 변화와 강한 상관관계를 보였습니다. 폐암 환자에서 채취한 혈청 샘플은 젖산이 인간 암 악액질 진행에도 중요한 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었습니다.

고농도의 젖산이 악액질을 유발하는지 확인하기 위해 연구팀은 피하 삼투압 펌프를 통해 건강한 생쥐의 혈액에 젖산을 주입하여 혈청 젖산 수치를 악액질 생쥐의 수치로 인위적으로 높였습니다. 2주 후, 생쥐는 체중 감소, 지방 및 근육 조직 위축과 같은 전형적인 악액질 표현형을 보였습니다. 이러한 결과는 젖산에 의한 지방 리모델링이 암세포에 의해 유도되는 지방 리모델링과 유사함을 시사합니다. 젖산은 암 악액질의 특징적인 대사산물일 뿐만 아니라, 암 유발 과이화작용 표현형의 핵심 매개체이기도 합니다.

다음으로, 연구팀은 젖산 수용체 GPR81의 결실이 혈청 젖산 수치에 영향을 미치지 않으면서 종양 및 혈청 젖산 유발 악액질 증상을 완화하는 데 효과적임을 확인했습니다. GPR81은 지방 조직에서 고도로 발현되고 악액질 발생 시 골격근보다 지방 조직에서 더 일찍 변화하기 때문에, 마우스 지방 조직에서 GPR81의 특이적 녹아웃 효과는 전신 녹아웃 효과와 유사하여 종양 유발 체중 감소와 지방 및 골격근 소비를 개선했습니다. 이는 지방 조직 내 GPR81이 젖산에 의해 유발되는 암 악액질 발생에 필수적임을 시사합니다.

추가 연구에 따르면, GPR81과 결합한 젖산 분자는 고전적인 PKA 경로가 아닌 Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 신호 전달 경로를 통해 지방 갈변, 지방 분해 및 전신 열 생성 증가를 유발한다는 것이 확인되었습니다.

암 관련 악액질의 발병 기전에 대한 유망한 결과에도 불구하고, 이러한 연구 결과는 아직 효과적인 치료법으로 이어지지 않아 현재 이러한 환자들을 위한 치료 표준은 없습니다. 하지만 ESMO와 유럽 임상영양대사학회(ESMO)와 같은 일부 학회에서는 임상 지침을 개발했습니다. 현재 국제 지침에서는 영양, 운동, 약물 치료 등의 접근법을 통해 신진대사를 촉진하고 이화작용을 감소시킬 것을 강력히 권고하고 있습니다.