소식

노인들에게 가장 흔한 질병인 알츠하이머병은 대부분의 사람들에게 큰 고통을 안겨줍니다.

알츠하이머병 치료의 어려움 중 하나는 뇌 조직으로의 치료제 전달이 혈액-뇌 장벽에 의해 제한된다는 것입니다. 이 연구는 MRI 유도 저강도 집속 초음파가 알츠하이머병이나 파킨슨병, 뇌종양, 근위축성 측색 경화증을 포함한 기타 신경 질환 환자의 혈액-뇌 장벽을 가역적으로 개방할 수 있음을 발견했습니다.

웨스트버지니아 대학교 록펠러 신경과학 연구소에서 최근 진행된 소규모 개념 증명 임상시험에서, 아두카누맙(aducanumab) 주입과 집속 초음파 치료를 병행한 알츠하이머병 환자의 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)이 일시적으로 개방되어 뇌 아밀로이드 베타(Aβ) 부하가 유의미하게 감소한 것으로 나타났습니다. 이 연구는 뇌 질환 치료의 새로운 지평을 열 수 있을 것으로 기대됩니다.

혈액-뇌 장벽은 유해 물질로부터 뇌를 보호하는 동시에 필수 영양소는 통과시킵니다. 하지만 혈액-뇌 장벽은 치료 약물이 뇌로 전달되는 것을 방해하기도 하는데, 이는 알츠하이머병 치료 시 특히 심각한 문제입니다. 전 세계적으로 고령화가 진행됨에 따라 알츠하이머병 환자 수는 해마다 증가하고 있으며, 치료 옵션은 제한적이어서 의료 서비스에 큰 부담을 주고 있습니다. 아두카누맙은 아밀로이드 베타(Aβ) 결합 단일클론 항체로, 미국 식품의약국(FDA)의 알츠하이머병 치료제로 승인되었지만, 혈액-뇌 장벽 투과율은 제한적입니다.

집속 초음파는 압축과 희석 사이의 진동을 유도하는 기계적 파동을 생성합니다. 혈액에 주입되어 초음파에 노출되면 기포는 주변 조직과 혈액보다 더 많이 압축되고 팽창합니다. 이러한 진동은 혈관 벽에 기계적 응력을 가하여 내피 세포 사이의 단단한 연결 부위가 늘어나고 열리게 합니다(아래 그림). 결과적으로 혈액-뇌 장벽의 무결성이 손상되어 분자가 뇌로 확산될 수 있습니다. 혈액-뇌 장벽은 약 6시간 안에 저절로 치유됩니다.

그림은 혈관 내에 마이크로미터 크기의 기포가 존재할 때 방향성 초음파가 모세혈관 벽에 미치는 영향을 보여줍니다. 기체의 높은 압축성으로 인해 기포는 주변 조직보다 더 많이 수축하고 팽창하여 내피 세포에 기계적 스트레스를 유발합니다. 이러한 과정은 단단한 연결을 개방시키고, 성상세포 종말이 혈관벽에서 떨어져 나가 혈액-뇌 장벽의 온전성을 손상시키고 항체 확산을 촉진할 수 있습니다. 또한, 집속 초음파에 노출된 내피 세포는 활성 액포 수송 활동을 증가시키고 유출 펌프 기능을 억제하여 뇌의 항체 제거를 감소시켰습니다. 그림 B는 초음파 치료 계획을 수립하기 위한 컴퓨터 단층촬영(CT) 및 자기공명영상(MRI), 기준선에서 18F-플루비타반 양전자 방출 단층촬영(PET), 집속 초음파 치료 전 항체 주입 및 치료 중 미세소포 주입, 그리고 치료 제어에 사용되는 미세소포 산란 초음파 신호의 음향 모니터링을 포함하는 치료 일정을 보여줍니다. 집중 초음파 치료 후 얻은 영상에는 T1 강조 조영 증강 MRI가 포함되었으며, 초음파 치료 부위의 혈액-뇌 장벽이 열려 있음을 보여주었습니다. 24~48시간 집중 초음파 치료 후 동일 부위의 영상에서는 혈액-뇌 장벽이 완전히 치유된 것으로 나타났습니다. 26주 후 추적 관찰 중 한 환자를 대상으로 시행한 18F-플루비타반 PET 스캔에서 치료 후 뇌의 Aβ 수치가 감소한 것으로 나타났습니다. 그림 C는 치료 중 MRI 유도 집중 초음파 장치를 보여줍니다. 반구형 트랜스듀서 헬멧에는 1,000개 이상의 초음파 소스가 포함되어 있으며, MRI의 실시간 유도를 통해 뇌의 단일 초점으로 수렴합니다.

2001년, 집속 초음파가 동물 연구에서 혈액-뇌 장벽 개방을 유도하는 것으로 처음 밝혀졌으며, 이후 전임상 연구에서는 집속 초음파가 약물 전달 및 효능을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이후, 약물을 복용하지 않는 알츠하이머병 환자에게도 집속 초음파가 혈액-뇌 장벽을 안전하게 개방할 수 있으며, 유방암 뇌 전이에 대한 항체를 전달할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

미세기포 전달 과정

미세기포는 초음파 진단에서 혈류와 혈관을 관찰하는 데 일반적으로 사용되는 초음파 조영제입니다. 초음파 치료 중, 인지질로 코팅된 비발열성 옥타플루오로프로판 기포 현탁액을 정맥 주사했습니다(그림 1B). 미세기포는 고도로 다분산되어 있으며, 직경은 1μm 미만에서 10μm 이상까지 다양합니다. 옥타플루오로프로판은 대사되지 않고 폐를 통해 배출될 수 있는 안정된 기체입니다. 기포를 감싸고 안정화시키는 지질 껍질은 내인성 인지질과 유사한 방식으로 대사되는 세 가지 천연 인체 지질로 구성되어 있습니다.

초점 초음파 생성

집속 초음파는 환자의 머리를 감싸는 반구형 트랜스듀서 헬멧(그림 1C)에서 생성됩니다. 헬멧에는 1,024개의 독립적으로 제어되는 초음파원이 장착되어 있으며, 이 초음파원들은 자연적으로 반구 중앙에 집중됩니다. 이 초음파원들은 정현파 무선 주파수 전압으로 구동되며, 자기공명영상(MRI) 유도 초음파를 방출합니다. 환자는 헬멧을 착용하고, 탈기된 물이 머리 주위를 순환하여 초음파 전달을 용이하게 합니다. 초음파는 피부와 두개골을 통과하여 뇌로 전달됩니다.

두개골 두께와 밀도의 변화는 초음파 전파에 영향을 미쳐 초음파가 병변에 도달하는 데 걸리는 시간이 약간씩 달라집니다. 이러한 왜곡은 고해상도 컴퓨터 단층 촬영 데이터를 수집하여 두개골 모양, 두께 및 밀도에 대한 정보를 얻음으로써 보정할 수 있습니다. 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 통해 각 구동 신호의 보상된 위상 편이를 계산하여 선명한 초점을 복원할 수 있습니다. RF 신호의 위상을 제어함으로써 초음파를 전자적으로 초점을 맞추고 초음파 소스 어레이를 이동시키지 않고도 많은 조직을 덮도록 배치할 수 있습니다. 표적 조직의 위치는 헬멧을 착용한 상태에서 머리의 자기 공명 영상을 통해 확인합니다. 표적 영역은 초음파 앵커 포인트의 3차원 그리드로 채워지며, 각 앵커 포인트에서 5~10ms 동안 초음파를 방출하고 3초마다 반복합니다. 원하는 기포 산란 신호가 감지될 때까지 초음파 출력을 점차 증가시킨 후 120초 동안 유지합니다. 이 과정을 다른 메시에서 표적 영역이 완전히 덮일 때까지 반복합니다.

혈액-뇌 장벽을 개방하려면 음파의 진폭이 특정 역치를 초과해야 하며, 이 역치를 초과하면 장벽의 투과성이 압력 진폭이 증가함에 따라 증가하여 조직 손상이 발생하고, 이러한 손상은 적혈구 삼투압 증가, 출혈, 세포자멸사, 괴사로 나타나며, 이러한 모든 현상은 기포 붕괴(관성 공동화)와 관련이 있습니다. 역치는 미세기포의 크기와 껍질 재질에 따라 달라집니다. 미세기포에서 산란되는 초음파 신호를 감지하고 해석함으로써 노출을 안전한 범위 내로 유지할 수 있습니다.

초음파 치료 후, 조영제를 사용한 T1 강조 MRI를 통해 목표 부위의 혈액-뇌 장벽 개방 여부를 확인하였고, T2 강조 영상을 통해 혈관외 유출이나 출혈 여부를 확인했습니다. 이러한 관찰 결과는 필요한 경우 다른 치료법을 조정하는 데 도움이 됩니다.

치료 효과의 평가 및 전망

연구진은 치료 전후 18F-플루비타반 양전자단층촬영(PET)을 비교하여 치료 부위와 반대쪽 Aβ 유사 부위의 Aβ 부피 차이를 평가함으로써 뇌 Aβ 부하에 대한 치료 효과를 정량화했습니다. 같은 연구팀의 이전 연구에서는 초음파를 집중 조사하는 것만으로도 Aβ 수치를 약간 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이번 연구에서 관찰된 감소는 이전 연구들보다 훨씬 컸습니다.

앞으로는 뇌의 양쪽으로 치료를 확대하는 것이 질병 진행 지연 효능을 평가하는 데 매우 중요할 것입니다. 또한, 장기적인 안전성과 효능을 확인하기 위한 추가 연구가 필요하며, 온라인 MRI 유도에 의존하지 않는 비용 효율적인 치료 기기의 개발이 더욱 확대되어야 합니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 연구 결과는 Aβ를 제거하는 치료법과 약물이 궁극적으로 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있을 것이라는 낙관론을 불러일으켰습니다.