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백신을 만드는 일은 종종 보람 없는 일로 묘사됩니다. 세계 최고의 공중 보건 의사 중 한 명인 빌 포에지는 "자신들이 알지도 못했던 질병으로부터 자신을 구해줬다고 해서 아무도 당신에게 감사하지 않을 것"이라고 말했습니다.

하지만 공중보건 의사들은 백신이 사망과 장애, 특히 어린이의 사망과 장애를 예방하기 때문에 투자 수익률이 매우 높다고 주장합니다. 그렇다면 왜 백신으로 예방 가능한 질병에 대한 백신을 개발하지 않는 걸까요? 그 이유는 백신이 건강한 사람에게 사용되려면 효과적이고 안전해야 하는데, 이로 인해 백신 개발 과정이 길고 어려워지기 때문입니다.

2020년 이전에는 백신 초기 구상부터 허가까지 평균 10년에서 15년이 걸렸으며, 가장 짧은 기간(이하선염 백신의 경우)은 4년이었습니다. 따라서 11개월 만에 COVID-19 백신을 개발하는 것은 매우 놀라운 업적이며, mRNA를 비롯한 새로운 백신 플랫폼에 대한 수년간의 기초 연구를 통해 가능했습니다. 그중에서도 2021년 래스커 임상 의학 연구상 수상자인 드류 와이스먼과 카탈린 카리코 박사의 공헌은 특히 중요합니다.

핵산 백신의 원리는 왓슨과 크릭의 핵심 법칙, 즉 DNA는 mRNA로 전사되고 mRNA는 단백질로 번역된다는 법칙에 기반합니다. 약 30년 전, DNA 또는 mRNA를 세포나 살아있는 유기체에 도입하면 핵산 서열에 의해 결정되는 단백질이 발현된다는 것이 밝혀졌습니다. 그 후 얼마 지나지 않아 외인성 DNA에 의해 발현되는 단백질이 보호 면역 반응을 유도하는 것으로 밝혀지면서 핵산 백신 개념이 검증되었습니다. 그러나 DNA 백신의 실제 적용은 초기에는 DNA를 인간 유전체에 통합하는 것과 관련된 안전성 문제로 인해 제한적이었고, 이후에는 DNA를 핵으로 효율적으로 전달하는 규모를 확장하는 것이 어려웠습니다.

반면 mRNA는 가수분해에 취약하지만, 세포질 내에서 기능하기 때문에 핵산을 핵으로 전달할 필요가 없기 때문에 조작이 더 쉬운 것으로 보입니다. 바이스만과 카리코는 수십 년간 자체 연구실에서, 그리고 이후 두 생명공학 회사(모더나와 바이오엔테크)에 라이선스를 받아 기초 연구를 진행한 끝에 mRNA 백신을 개발할 수 있었습니다. 이들의 성공 비결은 무엇이었을까요?

그들은 여러 장애물을 극복했습니다. mRNA는 선천 면역 체계의 패턴 인식 수용체(그림 1)에 의해 인식되는데, 여기에는 톨 유사 수용체 계열(TLR3 및 TLR7/8, 각각 이중 가닥 및 단일 가닥 RNA를 감지)이 포함됩니다. 레티노산은 유전자 I 단백질(RIG-1) 경로를 유도하여 염증과 세포 사멸을 유도합니다(RIG-1은 세포질 패턴 인식 수용체로, 짧은 이중 가닥 RNA를 인식하고 I형 인터페론을 활성화시켜 적응 면역 체계를 활성화합니다). 따라서 동물에게 mRNA를 주입하는 것은 쇼크를 유발할 수 있으며, 이는 용납할 수 없는 부작용을 방지하기 위해 인간에게 사용할 수 있는 mRNA의 양을 제한할 수 있음을 시사합니다.

염증을 줄이는 방법을 탐구하기 위해 바이스먼과 카리코는 패턴 인식 수용체가 병원체 유래 RNA와 자신의 RNA를 구별하는 방식을 이해하고자 했습니다. 그들은 풍부한 리보솜 RNA와 같은 많은 세포 내 RNA가 심하게 변형된 것을 관찰했고, 이러한 변형이 자신의 RNA가 면역 인식을 피할 수 있도록 했을 것이라고 추측했습니다.

바이스먼과 카리코는 우리딘 대신 슈도우리딘으로 mRNA를 변형하면 단백질 암호화 능력은 유지하면서 면역 활성화는 감소시킨다는 것을 입증하면서 중요한 돌파구를 마련했습니다. 이러한 변형은 변형되지 않은 mRNA보다 최대 1,000배까지 단백질 생성을 증가시키는데, 이는 변형된 mRNA가 단백질 키나아제 R(RNA를 인식한 후 번역 개시 인자 eIF-2α를 인산화하고 활성화시켜 단백질 번역을 중단시키는 센서)의 인식을 피하기 때문입니다. 슈도우리딘으로 변형된 mRNA는 모더나와 화이자-바이온텍이 개발한 허가받은 mRNA 백신의 핵심입니다.

최종적인 돌파구는 가수분해 없이 mRNA를 포장하고 세포질로 전달하는 최적의 방법을 규명하는 것이었습니다. 여러 mRNA 제형이 다른 바이러스에 대한 다양한 백신에서 시험되었습니다. 2017년, 이러한 임상시험에서 얻은 임상적 증거는 지질 나노입자를 이용한 mRNA 백신의 캡슐화 및 전달이 관리 가능한 안전성 프로파일을 유지하면서 면역원성을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다.

동물을 대상으로 한 보조 연구에 따르면 지질 나노입자는 배액 림프절의 항원 제시 세포를 표적으로 삼아 특정 유형의 여포성 CD4 보조 T 세포의 활성화를 유도함으로써 반응을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이러한 T 세포는 항체 생성, 장수 형질 세포의 수, 그리고 성숙 B 세포 반응 정도를 증가시킬 수 있습니다. 현재 허가된 두 가지 COVID-19 mRNA 백신은 모두 지질 나노입자 제형을 사용합니다.

다행히도 이러한 기초 연구의 발전은 팬데믹 이전에 이루어졌기 때문에 제약 회사들은 성공을 기반으로 사업을 확장할 수 있었습니다. mRNA 백신은 안전하고 효과적이며 대량 생산됩니다. 10억 회분 이상의 mRNA 백신이 투여되었으며, 2021년과 2022년에 생산량을 20억~40억 회분으로 확대하는 것이 COVID-19와의 전 세계적인 싸움에 매우 중요할 것입니다. 안타깝게도 이러한 생명을 구하는 도구에 대한 접근성에는 상당한 불평등이 존재하며, mRNA 백신은 현재 대부분 고소득 국가에서 투여되고 있습니다. 백신 생산량이 최대치에 도달할 때까지 이러한 불평등은 지속될 것입니다.

더 광범위하게, mRNA는 백신학 분야의 새로운 장을 열어, 독감 백신을 개선하고 말라리아, HIV, 결핵과 같이 많은 환자를 사망에 이르게 하고 기존 방법으로는 상대적으로 효과가 없는 질병에 대한 백신을 개발하는 등 다른 감염병을 예방할 수 있는 기회를 제공합니다. 백신 개발 가능성이 낮고 개인 맞춤형 백신이 필요하기 때문에 이전에는 치료하기 어렵다고 여겨졌던 암과 같은 질병도 이제 백신 개발 대상으로 고려될 수 있습니다. mRNA는 단순한 백신 개발이 아닙니다. 현재까지 환자에게 주입된 수십억 회분의 mRNA는 안전성이 입증되었으며, 단백질 대체, RNA 간섭, CRISPR-Cas(간격이 있는 짧은 회문 반복 서열과 관련된 Cas 엔도뉴크레나제) 유전자 편집과 같은 다른 RNA 치료법의 길을 열었습니다. RNA 혁명은 이제 막 시작되었습니다.

바이스먼과 카리코의 과학적 업적은 수백만 명의 생명을 구했습니다. 카리코의 여정은 특별해서가 아니라 보편적이기 때문에 감동적입니다. 동유럽 국가에서 온 평민 출신인 그녀는 과학적 꿈을 좇아 미국으로 이주했지만, 미국의 종신 재직권 제도, 수년간 불안정한 연구 자금 지원, 그리고 강등이라는 굴레에 시달렸습니다. 심지어 연구실 운영과 연구를 계속하기 위해 급여 삭감을 감수하기도 했습니다. 카리코의 과학적 여정은 쉽지 않았으며, 학계에서 일하는 많은 여성, 이민자, 그리고 소수 민족이 잘 알고 있는 경험입니다. 카리코 박사를 만날 행운을 누려본 적이 있다면, 그녀는 겸손의 진정한 의미를 보여줍니다. 어쩌면 과거의 고난이 그녀를 지탱하는 힘이었을지도 모릅니다.

바이스먼과 카리코의 노고와 위대한 업적은 과학적 과정의 모든 측면을 보여줍니다. 걸음도, 마일도 없습니다. 그들의 연구는 길고 고되었으며, 끈기와 지혜, 그리고 비전을 요구합니다. 전 세계 많은 사람들이 여전히 백신 접종을 받지 못하고 있다는 사실을 잊지 말아야 하지만, 다행히 코로나19 백신을 접종받은 우리는 백신의 보호 효과에 감사하고 있습니다. mRNA 백신을 현실로 만들어낸 두 기초 과학자의 뛰어난 업적에 축하를 보냅니다. 저도 다른 많은 사람들과 마찬가지로 그들에게 끝없는 감사를 표합니다.