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오늘, 중국이 자체 개발한 위약 대조 저분자 약물인 제노테비르가 NEJM에 등재되었습니다. COVID-19 팬데믹이 종식되고 새로운 정상화 단계에 접어든 후 발표된 이 연구는 팬데믹 기간 동안 시작된 약물의 복잡한 임상 연구 과정을 보여주고, 이후 새로운 감염병 발생 시 긴급 승인에 좋은 경험을 제공합니다.

호흡기 바이러스 감염으로 인한 질병의 범위는 무증상 감염, 유증상 감염(입원 없이 경증에서 중등도의 사례), 중증 감염(입원 필요), 그리고 사망까지 광범위합니다. 이러한 임상 관찰 차원을 항바이러스제의 효능을 평가하는 임상시험에 포함시킬 수 있다면 좋겠지만, 팬데믹 기간 동안 독성이 약해지는 균주의 경우, 주요 임상적 초점을 선택하고 항바이러스제의 효능을 객관적으로 평가하는 것이 중요합니다.

항바이러스제의 연구 목적은 크게 사망률 감소, 중증 질환 개선 촉진, 중증 질환 감소, 증상 지속 기간 단축, 그리고 감염 예방으로 나눌 수 있습니다. 전염병의 각 단계에 따라 선택된 임상적 평가변수는 종종 크게 다릅니다. 현재까지 코로나19 항바이러스제 중 사망률 감소와 중증 관해 촉진에 효과가 있는 것으로 입증된 것은 없습니다.

COVID-19 감염에 대한 항바이러스제로서 네마타비르/리토나비르는 각각 EPIC-HR(NCT04960202)[1], EPIC-SR(NCT05011513), EPIC-PEP(NCT05047601) 임상시험을 수행했습니다. 세 가지 목표는 중증 질환을 감소시키고, 증상 기간을 단축시키며, 감염을 예방하는 것이었습니다. 네마타비르/리토나비르는 EPIC-HR을 통해서만 중증 질환을 감소시키는 것으로 입증되었으며, 마지막 두 가지 평가변수에 대해서는 긍정적인 결과를 얻지 못했습니다.

COVID-19 전염병 균주가 오미크론으로 변형되고 백신 접종률이 크게 증가함에 따라 고위험군에서 체중 이동 발생률이 크게 감소했으며, 체중 이동을 종결점으로 하는 EPIC-HR과 유사한 시험 설계를 채택하여 긍정적인 결과를 얻기가 어렵습니다. 예를 들어, NEJM은 VV116과 Nematavir/Ritonavir의 비교 연구[2]를 발표하여 진행 위험이 있는 경증에서 중등도의 COVID-19 성인에서 지속적인 임상 회복 시간 측면에서 전자가 후자보다 나쁘지 않음을 보여주었습니다. 그러나 VV116의 첫 번째 임상 시험은 체중 역전을 연구 종결점으로 사용했으며, 전염병의 급속한 진화로 인해 예상되는 사건 수를 관찰하기 어려웠습니다. 이러한 연구들은 새로운 약물의 임상적 효능을 평가하는 방법과 효능 평가 기준으로 사용해야 하는 주요 종결점이 특히 체중 전환율의 빠른 감소와 같은 빠른 질병 진화의 경우 중요한 임상 연구 문제가 되었음을 시사합니다.

14가지 COVID-19 증상을 대상으로 증상 해소 시간을 평가변수로 삼은 네마타비르/리토나비르 EPIC-SR 임상시험 역시 음성 결과를 보였습니다. 세 가지 가설을 세울 수 있습니다. 1. 효능 기준이 신뢰할 수 있다. 즉, 네마타비르는 COVID-19 임상 증상 개선에 효과가 없다. 2. 약물은 효과적이지만 효능 기준이 신뢰할 수 없다. 3. 효능 기준이 신뢰할 수 없고, 네마타비르 역시 이 적응증에서 효과가 없다.

중국의 독자적인 혁신 코로나19 항바이러스제가 실험실 단계를 넘어 임상시험 단계로 진입함에 따라, 우리는 임상적 효능 평가 기준의 부재라는 중요한 문제에 직면하게 되었습니다. 임상시험 설계의 모든 핵심 요소가 정확하고 약물의 효능을 입증할 수 있다는 것은 잘 알려진 사실입니다. 이러한 부정적인 결과를 어떻게 받아들이느냐에 따라 중국의 독자적인 혁신 약물의 성공 여부가 결정됩니다.

코로나19 증상 소실 시점이 항-SARS-CoV-2 약물 평가에 적합한 종결점으로 간주되지 않는다면, 중국 독자적인 혁신 약물은 효능을 입증하기 위해 계속해서 평가 및 감량을 진행해야 할 것입니다. 이러한 연구개발의 길은 팬데믹으로 인한 전 세계 감염이 빠르게 종식되고 집단 면역이 점진적으로 확립된 후에야 완성될 것입니다. 감량을 주요 종결점으로 삼아 임상 연구 목표를 달성할 수 있는 창구가 닫히고 있습니다.

2023년 1월 18일, Cao Bin 등이 수행한 경증-중등도 신종 코로나바이러스 감염증 치료에 대한 세노테비르의 2-3상 임상시험 결과가 New England Journal of Medicine(NEJM)에 게재되었습니다[3]. 이 연구는 임상시험에서 COVID-19 항바이러스제의 효능을 평가하는 기준이 부족한 점을 극복할 수 있는 지혜를 보여줍니다.

2021년 8월 8일 clinicaltrials.gov에 등록된 이 임상시험(NCT05506176)은 중국 토종 혁신적 항-COVID-19 약물에 대한 최초의 위약 대조 3상 임상시험입니다. 이 2-3상 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험에서, 발병 3일 이내의 경증에서 중등도의 COVID-19 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 세노토비르/리토나비르(750mg/100mg)를 1일 2회 경구 투여하거나 위약을 5일 동안 투여했습니다. 주요 효능 평가변수는 11가지 핵심 증상의 지속적 해소 기간, 즉 증상 회복이 반동 없이 2일 동안 지속되는 기간이었습니다.

이 논문을 통해 경증 경증 질환의 "11가지 핵심 증상"에 대한 새로운 평가변수를 찾을 수 있습니다. 연구진은 EPIC-SR 임상시험의 14가지 COVID-19 증상을 사용하지 않았고, 체중 이동을 주요 평가변수로 사용하지 않았습니다.

총 1,208명의 환자가 등록되었으며, 이 중 603명은 세노테비르 치료군에, 605명은 위약 치료군에 배정되었습니다. 연구 결과에 따르면, 발병 후 72시간 이내에 약물 치료를 받은 MIT-1 환자 중 세노테비르군의 COVID-19 증상 해소 기간이 위약군보다 유의하게 짧았습니다(180.1시간[95% CI, 162.1-201.6] 대 216.0시간[95% CI, 203.4-228.1]; 중앙값 차이, -35.8시간[95% CI, -60.1~-12.4]; P=0.006). 등록 5일차에 세노테비르 투여군은 위약군보다 기준선 대비 바이러스량 감소폭이 더 컸습니다(평균 차이[±SE], -1.51±0.14 log10 copies/ml; 95% CI, -1.79~-1.24). 또한, 모든 이차 평가변수와 하위군 모집단 분석 결과, 제노테비르가 COVID-19 환자의 증상 지속 기간을 단축시킬 수 있음을 시사했습니다. 이러한 결과는 세노테비르가 이 적응증에서 유의미한 이점을 가지고 있음을 충분히 시사합니다.

이 연구에서 매우 가치 있는 점은 효능 평가에 새로운 기준을 채택했다는 것입니다. 논문 첨부 파일에서 저자들이 11가지 핵심 증상의 반복 측정 일관성과 14가지 증상과의 연관성을 포함하여 이 효능 평가변수의 신뢰성을 입증하는 데 상당한 시간을 할애했음을 알 수 있습니다. 취약 계층, 특히 기저 질환이 있거나 비만인 사람들은 이 연구에서 더 많은 이점을 얻습니다. 이는 여러 측면에서 연구의 신뢰성을 확인시켜 주며, 세노테비르가 연구적 가치에서 임상적 가치로 전환되었음을 시사합니다. 이 연구 결과 발표를 통해 중국 연구자들이 국제적으로 인정받는 문제를 창의적으로 해결하는 데 성공했음을 확인할 수 있습니다. 우리나라에서 혁신적인 약물이 개발됨에 따라 앞으로 해결해야 할 유사한 임상 시험 설계 문제에 필연적으로 직면하게 될 것입니다.