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플라시보 효과는 비효과적인 치료를 받았을 때 긍정적인 기대로 인해 인체가 건강이 좋아졌다고 느끼는 것을 말합니다. 반면, 반플라시보 효과는 활성 약물을 받았을 때 부정적인 기대로 인해 효능이 감소하거나, 플라시보를 받았을 때 부정적인 기대로 인해 부작용이 발생하여 상태가 악화되는 것을 말합니다. 이러한 현상은 임상 치료 및 연구에서 흔히 나타나며, 환자의 효능과 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.

플라시보 효과와 반플라시보 효과는 환자가 자신의 건강 상태에 대해 갖는 긍정적 기대와 부정적 기대에서 발생하는 효과입니다. 이러한 효과는 임상 실무 또는 임상시험에서 활성 약물이나 플라시보를 치료 목적으로 사용하거나, 충분한 정보에 기반한 동의를 구하거나, 의료 관련 정보를 제공하거나, 공중 보건 증진 활동을 수행하는 등 다양한 임상 환경에서 발생할 수 있습니다. 플라시보 효과는 유리한 결과를 가져오는 반면, 반플라시보 효과는 해롭고 위험한 결과를 초래합니다.

치료 반응과 증상 발현의 차이는 환자마다 다르게 나타나는데, 이는 부분적으로 위약 효과와 항위약 효과에 기인할 수 있다. 임상에서 위약 효과의 빈도와 강도를 측정하기는 어렵지만, 실험적 조건에서는 위약 효과의 빈도와 강도 범위가 넓다. 예를 들어, 통증이나 정신 질환 치료를 위한 많은 이중맹검 임상시험에서 위약에 대한 반응은 활성 약물에 대한 반응과 유사했으며, 위약을 투여받은 성인의 최대 19%와 노인의 26%가 부작용을 보고했다. 또한, 임상시험에서 위약을 투여받은 환자의 최대 1/4이 부작용으로 인해 약물 복용을 중단했는데, 이는 항위약 효과가 활성 약물 복용 중단이나 순응도 저하로 이어질 수 있음을 시사한다.

위약 및 항위약 효과의 신경생물학적 메커니즘
위약 효과는 내인성 오피오이드, 칸나비노이드, 도파민, 옥시토신, 바소프레신 ​​등 여러 물질의 분비와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 각 물질의 작용은 표적 시스템(예: 통증, 운동, 면역 체계)과 질병(예: 관절염, 파킨슨병)을 겨냥합니다. 예를 들어, 도파민 분비는 파킨슨병 치료에서는 위약 효과에 관여하지만, 만성 또는 급성 통증 치료에서는 위약 효과에 관여하지 않습니다.

실험에서 언어적 암시에 의한 통증 악화(항위약 효과)는 신경펩타이드 콜레시스토키닌에 의해 매개되며, 프로글루타미드(콜레시스토키닌의 A형 및 B형 수용체 길항제)에 의해 차단될 수 있는 것으로 나타났습니다. 건강한 사람에서 이러한 언어 유발 통각과민은 시상하부 뇌하수체 부신 축의 활성 증가와 관련이 있습니다. 벤조디아제핀 계열 약물인 디아제팜은 시상하부 뇌하수체 부신 축의 통각과민 및 과활성을 길항할 수 있으며, 이는 불안이 이러한 항위약 효과에 관여함을 시사합니다. 그러나 알라닌은 통각과민을 차단할 수 있지만, 시상하부 뇌하수체 부신 축의 과활성을 차단할 수는 없습니다. 이는 콜레시스토키닌 시스템이 항위약 효과의 통각과민 부분에는 관여하지만 불안 부분에는 관여하지 않음을 시사합니다. 위약 및 항위약 효과에 대한 유전학의 영향은 도파민, 오피오이드 및 내인성 칸나비노이드 유전자의 단일염기 다형성의 염색체 유형과 관련이 있습니다.

603명의 건강한 참가자를 대상으로 한 20건의 기능적 신경 영상 연구에 대한 참가자 수준 메타 분석에서 통증과 관련된 위약 효과는 통증 관련 기능적 영상 증상(신경성 통증 시그니처라고 함)에 미치는 영향이 미미한 것으로 나타났습니다. 위약 효과는 감정을 촉진하고 다인자적 주관적 통증 경험에 미치는 영향을 촉진하는 뇌 네트워크의 여러 수준에서 역할을 할 수 있습니다. 뇌와 척수 영상은 항위약 효과가 척수에서 뇌로의 통증 신호 전달을 증가시킨다는 것을 보여줍니다. 위약 크림에 대한 참가자의 반응을 테스트하는 실험에서 이러한 크림은 통증을 유발하는 것으로 설명되었고 가격이 높거나 낮은 것으로 표시되었습니다. 결과는 사람들이 고가의 크림으로 치료를 받은 후 더 심한 통증을 경험할 것으로 예상했을 때 뇌와 척수의 통증 전달 영역이 활성화되었음을 보여주었습니다. 마찬가지로 일부 실험에서는 강력한 오피오이드 약물인 레미펜타닐로 완화할 수 있는 열로 유발된 통증을 테스트했습니다. 레미펜타닐 복용을 중단했다고 믿는 참가자들의 경우 해마가 활성화되었고, 항위약 효과가 약물의 효능을 차단했습니다. 이는 스트레스와 기억이 이러한 효과에 관여한다는 것을 시사합니다.

기대, 언어 힌트 및 프레임워크 효과
위약 및 항위약 효과의 근간이 되는 분자적 사건과 신경망 변화는 예상되거나 예측 가능한 미래 결과에 의해 매개됩니다. 이러한 기대가 실현될 수 있다면, 이를 기대라고 합니다. 기대는 지각과 인지의 변화에 ​​의해 측정되고 영향을 받을 수 있습니다. 기대는 약물 효과 및 부작용에 대한 이전 경험(예: 투약 후 진통 효과), 구두 지시(예: 특정 약물이 통증을 완화할 수 있다는 정보), 또는 사회적 관찰(예: 동일한 약물 복용 후 다른 사람들의 증상 완화를 직접 관찰) 등 다양한 방식으로 생성될 수 있습니다. 그러나 일부 기대와 위약 및 항위약 효과는 실현될 수 없습니다. 예를 들어, 신장 이식을 받는 환자에게 조건부로 면역억제 반응을 유도할 수 있습니다. 증명 방법은 이전에 면역억제제와 함께 사용된 중성 자극을 환자에게 적용하는 것입니다. 중성 자극만을 사용하면 T 세포 증식도 감소합니다.

임상 환경에서 기대치는 약물 설명 방식이나 사용된 "프레임워크"의 영향을 받습니다. 수술 후, 환자가 투여 시간을 알지 못하는 가면 투여와 비교했을 때, 모르핀 투여 중 받게 될 치료가 통증을 효과적으로 완화할 수 있음을 시사한다면 상당한 효과를 가져올 것입니다. 부작용에 대한 직접적인 자극 또한 자기 실현적일 수 있습니다. 한 연구에 따르면 심장 질환 및 고혈압 치료를 위해 베타 차단제 아테놀롤을 투여받은 환자들이 포함되었는데, 그 결과 잠재적 부작용에 대해 의도적으로 고지받은 환자의 성적 부작용 및 발기부전 발생률은 31%인 반면, 부작용에 대해 고지받지 않은 환자의 발생률은 16%에 불과했습니다. 마찬가지로, 양성 전립선 비대증으로 피나스테라이드를 복용한 환자 중 성적 부작용에 대해 명시적으로 고지받은 환자의 43%가 부작용을 경험한 반면, 성적 부작용에 대해 고지받지 않은 환자의 경우 이 비율은 15%였습니다. 한 연구에는 분무식염수를 흡입하고 알레르겐을 흡입하고 있다는 사실을 고지받은 천식 환자가 포함되었습니다. 연구 결과, 환자의 약 절반이 호흡 곤란, 기도 저항 증가, 그리고 폐활량 감소를 경험한 것으로 나타났습니다. 기관지수축제를 흡입한 천식 환자 중 기관지수축제에 대해 알고 있었던 환자는 기관지확장제에 대해 알고 있었던 환자보다 더 심각한 호흡 곤란과 기도 저항을 경험했습니다.

또한, 언어 유도 기대는 통증, 가려움, 메스꺼움과 같은 특정 증상을 유발할 수 있습니다. 언어 암시 후, 저강도 통증과 관련된 자극은 고강도 통증으로, 촉각 자극은 통증으로 지각될 수 있습니다. 부정적인 기대는 증상을 유발하거나 악화시키는 것 외에도, 활성 약물의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 약물이 통증을 완화하기보다는 악화시킬 것이라는 잘못된 정보가 환자에게 전달되면 국소 진통제의 효과가 차단될 수 있습니다. 5-하이드록시트립타민 수용체 작용제인 리지트립탄이 위약으로 잘못 표기되면 편두통 치료 효능이 감소할 수 있습니다. 마찬가지로, 부정적인 기대는 실험적으로 유도된 통증에 대한 오피오이드 약물의 진통 효과도 감소시킬 수 있습니다.

위약 및 항위약 효과의 학습 메커니즘
학습과 고전적 조건화는 모두 위약 효과와 항위약 효과에 관여합니다. 많은 임상 상황에서, 고전적 조건화를 통해 약물의 유익 또는 유해 효과와 연관되었던 중립적 자극이 향후 활성 약물을 사용하지 않고도 유익 또는 부작용을 초래할 수 있습니다.

예를 들어, 환경 또는 미각 단서가 모르핀과 반복적으로 결합되는 경우, 모르핀 대신 위약과 함께 사용된 동일한 단서도 여전히 진통 효과를 나타낼 수 있습니다. 저용량 글루코코르티코이드와 위약(소위 용량 연장 위약)을 간헐적으로 사용한 건선 환자의 경우, 건선 재발률은 전체 용량 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자의 재발률과 유사했습니다. 동일한 코르티코스테로이드 감량 요법을 받았지만 간헐적으로 위약을 투여받지 않은 대조군 환자의 경우, 재발률은 용량 지속 위약 치료군의 최대 3배에 달했습니다. 만성 불면증 치료와 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 아동의 암페타민 사용에서도 유사한 조절 효과가 보고되었습니다.

이전 치료 경험과 학습 메커니즘 또한 항위약 효과를 유발합니다. 유방암으로 항암 화학요법을 받는 여성 중 30%는 노출 전에는 중립적이었지만 주입과 관련된 환경적 신호(예: 병원 방문, 의료진과의 만남, 주입실과 유사한 방 입장)에 노출된 후 메스꺼움을 예상합니다. 반복적인 정맥 천자를 받은 신생아는 정맥 천자 전 알코올로 피부를 세척하는 동안 즉시 울음과 통증을 나타냅니다. 천식 환자에게 밀폐 용기에 담긴 알레르겐을 보여주는 것은 천식 발작을 유발할 수 있습니다. 특정 냄새가 나지만 유익한 생물학적 효과가 없는 액체를 심각한 부작용이 있는 활성 약물(예: 삼환계 항우울제)과 병용한 적이 있는 경우, 해당 액체를 위약과 함께 사용하는 것 역시 부작용을 유발할 수 있습니다. 이전에 시각적 신호(예: 빛과 이미지)가 실험적으로 유발된 통증과 병용된 적이 있다면, 이러한 시각적 신호만을 사용하는 것 역시 향후 통증을 유발할 수 있습니다.

다른 사람의 경험을 아는 것 역시 위약 및 항위약 효과를 유발할 수 있습니다. 다른 사람의 통증 완화를 보는 것 역시 위약 진통 효과를 유발할 수 있는데, 이는 치료 전 본인이 경험했던 진통 효과와 유사한 수준입니다. 사회적 환경과 실제 행동이 부작용을 유발할 수 있다는 것을 시사하는 실험적 증거가 있습니다. 예를 들어, 참가자가 다른 사람이 위약의 부작용을 보고하는 것을 목격하거나, 비활성 연고를 사용한 후 통증을 호소하거나, "잠재적으로 독성이 있는" 것으로 알려진 실내 공기를 흡입하는 경우, 동일한 위약, 비활성 연고 또는 실내 공기에 노출된 참가자에게도 부작용이 발생할 수 있습니다.

대중매체와 비전문적인 언론 보도, 인터넷에서 얻은 정보, 그리고 증상이 있는 다른 사람들과의 직접적인 접촉은 모두 항위약 반응을 조장할 수 있습니다. 예를 들어, 스타틴 부작용 보고율은 스타틴에 대한 부정적인 보도의 강도와 상관관계가 있습니다. 특히, 부정적인 언론과 텔레비전 보도를 통해 갑상선 약물의 제조법상의 유해한 변화를 지적하고, 부정적인 보도에 언급된 특정 증상만을 다룬 후, 보고된 부작용 사례가 2,000배 증가한 생생한 사례가 있습니다. 마찬가지로, 대중 홍보로 인해 지역 주민들이 독성 물질이나 유해 폐기물에 노출되었다고 오해하게 되면, 상상 속 노출로 인한 증상 발생률이 증가합니다.

위약 및 항위약 효과가 연구 및 임상 실무에 미치는 영향
치료 시작 시 위약 및 항위약 효과를 받기 쉬운 사람을 파악하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 이러한 반응과 관련된 일부 특징은 현재 알려져 있지만, 향후 연구를 통해 이러한 특징에 대한 더 나은 경험적 증거를 제공할 수 있습니다. 낙관주의와 암시에 대한 민감성은 위약에 대한 반응과 밀접한 관련이 없는 것으로 보입니다. 항위약 효과는 불안이 더 심하거나, 이전에 알려지지 않은 의학적 이유로 증상을 경험했거나, 활성 약물을 복용하는 사람들 중에서 심각한 심리적 고통을 겪는 환자에게서 발생할 가능성이 더 높다는 증거가 있습니다. 현재 위약 또는 항위약 효과에서 성별의 역할에 대한 명확한 증거는 없습니다. 영상, 다중 유전자 위험, 전장 유전체 연관 연구 및 쌍둥이 연구는 뇌 메커니즘과 유전학이 위약 및 항위약 효과의 기초가 되는 생물학적 변화로 이어지는 방식을 밝히는 데 도움이 될 수 있습니다.

환자와 임상 의사 간의 상호작용은 위약 효과의 가능성과 위약 및 활성 약물 투여 후 보고된 부작용에 영향을 미칠 수 있습니다. 임상 의사에 대한 환자의 신뢰와 좋은 관계, 그리고 환자와 의사 간의 솔직한 소통은 증상 완화에 효과가 있는 것으로 입증되었습니다. 따라서 의사가 공감한다고 믿고 감기 증상을 보고하는 환자는 의사가 공감하지 않는다고 믿는 환자보다 증상이 더 가볍고 지속 기간이 짧습니다. 의사가 공감한다고 믿는 환자는 인터루킨-8 및 호중구 수와 같은 객관적인 염증 지표도 감소합니다. 임상 의사의 긍정적인 기대 또한 위약 효과에 영향을 미칩니다. 발치 후 마취 진통제와 위약 치료를 비교한 소규모 연구에서는 의사들이 진통제를 투여받는 환자의 통증 완화 효과가 더 크다는 사실을 인지하고 있음을 보여주었습니다.

가부장적인 접근 방식을 취하지 않고 플라시보 효과를 활용하여 치료 결과를 개선하려면, 한 가지 방법은 치료를 현실적이면서도 긍정적인 방식으로 설명하는 것입니다. 치료 효과에 대한 기대치를 높이는 것은 모르핀, 디아제팜, 뇌심부자극술, 레미펜타닐 정맥 투여, 리도카인 국소 투여, 보완 및 통합 치료(예: 침술), 심지어 수술에 대한 환자의 반응을 개선하는 것으로 나타났습니다.

환자의 기대치를 조사하는 것은 이러한 기대치를 임상 실무에 통합하는 첫 단계입니다. 예상되는 임상 결과를 평가할 때 환자에게 0(효과 없음)에서 100(상상 가능한 최대 효과)까지의 척도를 사용하여 예상되는 치료적 이점을 평가하도록 요청할 수 있습니다. 환자가 선택적 심장 수술에 대한 기대치를 이해하도록 돕는 것은 수술 후 6개월째 장애 결과를 감소시킵니다. 복강 내 수술 전에 환자에게 대처 전략에 대한 지침을 제공하면 수술 후 통증과 마취제 복용량을 크게(50%) 감소시켰습니다. 이러한 프레임워크 효과를 활용하는 방법에는 환자에게 치료의 적합성을 설명하는 것뿐만 아니라, 그로부터 효과를 얻는 환자의 비율도 설명하는 것이 포함됩니다. 예를 들어, 환자에게 약물의 효능을 강조하면 환자가 스스로 조절할 수 있는 수술 후 진통제의 필요성을 줄일 수 있습니다.

임상 실무에서 위약 효과를 활용하는 다른 윤리적 방법이 있을 수 있습니다. 일부 연구에서는 "공개 라벨 위약" 방법의 효능을 뒷받침하는데, 이는 활성 약물과 함께 위약을 투여하고, 위약을 추가하면 활성 약물의 유익한 효과가 향상되어 효능이 향상된다는 사실을 환자에게 솔직하게 알리는 것입니다. 또한, 용량을 점진적으로 줄이면서 조절을 통해 활성 약물의 효능을 유지할 수 있습니다. 구체적인 방법은 약물과 감각 신호를 함께 사용하는 것인데, 이는 특히 독성이나 중독성이 있는 약물에 유용합니다.

오히려 우려스러운 정보, 잘못된 믿음, 비관적인 기대, 과거의 부정적인 경험, 사회적 정보, 그리고 치료 환경은 부작용을 유발하고 대증 치료 및 완화 치료의 효과를 감소시킬 수 있습니다. 활성 약물의 비특이적 부작용(간헐적, 이질적, 용량 독립적, 신뢰할 수 없는 재현성)은 흔합니다. 이러한 부작용은 환자가 의사가 처방한 치료 계획(또는 중단 계획)을 제대로 준수하지 못하게 하여 부작용을 치료하기 위해 다른 약물로 전환하거나 다른 약물을 추가하게 만들 수 있습니다. 두 가지 사이의 명확한 연관성을 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 이러한 비특이적 부작용은 항위약 효과에 의한 것일 수 있습니다.

환자에게 부작용을 설명하는 동시에 이점을 강조하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 또한, 기만적인 방식보다는 지지적인 방식으로 부작용을 설명하는 것도 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 부작용이 있는 환자의 비율 대신 부작용이 없는 환자의 비율을 환자에게 설명하면 부작용 발생률을 줄일 수 있습니다.

의사는 치료를 시행하기 전에 환자로부터 유효한 사전 동의를 받을 의무가 있습니다. 사전 동의 절차의 일환으로, 의사는 환자가 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 완전한 정보를 제공해야 합니다. 의사는 잠재적으로 위험하고 임상적으로 유의미한 모든 부작용을 명확하고 정확하게 설명하고, 모든 부작용을 보고해야 함을 환자에게 알려야 합니다. 그러나 의학적 주의가 필요하지 않은 양성 및 비특이적 부작용을 하나하나 나열하는 것은 발생 가능성을 높여 의사에게 딜레마를 안겨줍니다. 한 가지 가능한 해결책은 환자에게 항위약 효과를 소개한 후, 이러한 상황을 인지한 후 치료의 양성 및 비특이적 부작용에 대해 알아볼 의향이 있는지 묻는 것입니다. 이 방법을 "맥락화된 사전 동의" 및 "승인된 고려"라고 합니다.

환자와 함께 이러한 문제를 탐구하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 잘못된 믿음, 걱정스러운 기대, 이전 약물에 대한 부정적인 경험은 항위약 효과로 이어질 수 있기 때문입니다. 이전에 어떤 성가시거나 위험한 부작용을 경험했나요? 어떤 부작용을 걱정하고 있나요? 현재 양성 부작용을 겪고 있다면, 이러한 부작용이 얼마나 큰 영향을 미칠 것이라고 생각하나요? 시간이 지남에 따라 부작용이 악화될 것으로 예상하나요? 환자의 답변은 의사가 부작용에 대한 우려를 완화하고 치료를 더 잘 견딜 수 있도록 도울 수 있습니다. 의사는 부작용이 귀찮을 수 있지만 실제로는 무해하며 의학적으로 위험하지 않다고 환자를 안심시켜 부작용을 유발하는 불안을 완화할 수 있습니다. 반대로 환자와 임상 의사 간의 상호 작용이 불안을 완화하거나 악화시키지 못한다면 부작용은 더욱 심화될 것입니다. 실험 및 임상 연구에 대한 질적 고찰 결과, 부정적인 비언어적 행동과 무관심한 의사소통 방식(예: 공감하는 말투, 환자와 눈 맞춤 부족, 단조로운 말투, 미소 짓지 않은 얼굴)이 항위약 효과를 촉진하고, 환자의 통증 내성을 감소시키며, 위약 효과를 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 추정된 부작용은 이전에는 간과되었거나 간과되었던 증상들이지만, 이제는 약물 탓으로 돌려지는 경우가 많습니다. 이러한 잘못된 탓으로 돌리는 것을 바로잡으면 약물 복용을 더 잘 견딜 수 있게 됩니다.

환자가 보고하는 부작용은 약물, 치료 계획 또는 의사의 전문적 기술에 대한 의심, 의구심, 또는 불안감을 비언어적이고 은밀하게 표출하는 방식으로 나타날 수 있습니다. 임상 의사에게 직접 의구심을 표하는 것에 비해 부작용은 약물 중단의 덜 당혹스럽고 쉽게 용납될 수 있는 사유입니다. 이러한 상황에서 환자의 우려 사항을 명확히 하고 솔직하게 논의하는 것은 약물 중단이나 불순응을 피하는 데 도움이 될 수 있습니다.

위약 및 항위약 효과에 대한 연구는 임상시험 설계 및 시행뿐 아니라 결과 해석에도 중요합니다. 첫째, 가능한 경우, 임상시험에는 위약 및 항위약 효과와 관련된 교란 요인(증상 회귀 평균 등)을 설명하기 위해 비개입 개입군을 포함해야 합니다. 둘째, 임상시험의 종단 설계는 위약 반응 발생률에 영향을 미치며, 특히 교차 설계에서 더욱 그렇습니다. 활성 약물을 먼저 투여받은 참가자의 경우 이전의 긍정적 경험은 기대감을 불러일으키는 반면, 위약을 먼저 투여받은 참가자는 기대감을 불러일으키지 않기 때문입니다. 환자에게 치료의 특정 이점과 부작용을 알리는 것은 이러한 이점과 부작용 발생률을 증가시킬 수 있으므로, 특정 약물을 연구하는 임상시험 전반에 걸쳐 사전 동의 과정에서 제공되는 이점 및 부작용 정보의 일관성을 유지하는 것이 가장 좋습니다. 정보의 일관성이 확보되지 않는 메타분석에서는 결과를 신중하게 해석해야 합니다. 부작용 데이터를 수집하는 연구자는 치료군과 부작용 상황을 모두 알지 못하는 것이 가장 좋습니다. 부작용 데이터를 수집할 때는 공개 설문 조사보다 체계적인 증상 목록을 작성하는 것이 더 효과적입니다.