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무작위 대조 시험(RCTS)은 치료의 안전성과 유효성을 평가하는 데 있어 표준입니다. 그러나 경우에 따라 RCT가 실현 가능하지 않기 때문에 일부 학자들은 RCT의 원칙에 따라 관찰 연구를 설계하는 방법을 제시합니다. 즉, "대상 실험 시뮬레이션"을 통해 관찰 연구를 RCT에 시뮬레이션하여 타당성을 높이는 것입니다.

무작위 대조 시험(RCTS)은 의료 개입의 상대적 안전성과 효능을 평가하는 기준입니다. 역학 연구 및 의료 데이터베이스(전자 의무 기록(EHR) 및 의료 청구 데이터 포함)의 관찰 데이터 분석은 표본 크기가 크고, 데이터에 대한 적시 접근이 가능하며, "실제" 효과를 평가할 수 있다는 장점이 있지만, 이러한 분석은 생성되는 증거의 강도를 약화시키는 편향이 발생하기 쉽습니다. 오랫동안 연구 결과의 타당성을 높이기 위해 RCT 원칙에 따라 관찰 연구를 설계하는 것이 제안되어 왔습니다. 관찰 데이터에서 인과 관계를 추론하려는 여러 방법론적 접근 방식이 있으며, 점점 더 많은 연구자들이 "대상 시험 시뮬레이션"을 통해 관찰 연구 설계를 가상의 RCTS에 시뮬레이션하고 있습니다.

표적 임상시험 시뮬레이션 프레임워크는 관찰 연구의 설계 및 분석이 동일한 연구 질문을 다루는 가상의 무작위대조시험(RCTS)과 일관성을 유지하도록 요구합니다. 이러한 접근 방식은 관찰 연구의 질을 향상시킬 수 있는 구조화된 설계, 분석 및 보고 방식을 제공하지만, 이러한 방식으로 수행된 연구는 관찰되지 않은 공변량으로 인한 교란 효과를 포함하여 여러 요인에 의한 편향이 발생할 가능성이 여전히 높습니다. 이러한 연구에는 세부적인 설계 요소, 교란 요인을 해결하기 위한 분석 방법, 그리고 민감도 분석 보고서가 필요합니다.
표적 임상시험 시뮬레이션 접근법을 사용하는 연구에서 연구자들은 특정 연구 문제를 해결하기 위해 이상적으로 수행될 가상의 무작위 대조군 임상시험(RCTS)을 설정하고, 해당 "표적 검정" RCTS와 일치하는 관찰 연구 설계 요소를 설정합니다. 필수적인 설계 요소에는 제외 기준 포함, 참여자 선정, 치료 전략, 치료 배정, 추적 관찰 시작 및 종료, 결과 측정, 효능 평가, 그리고 통계 분석 계획(SAP)이 포함됩니다. 예를 들어, Dickerman 등은 표적 임상시험 시뮬레이션 프레임워크를 사용하고 미국 재향군인부(VA)의 전자건강기록(EHR) 데이터를 적용하여 SARS-CoV-2 감염, 입원, 그리고 사망 예방에 있어 BNT162b2와 mRNA-1273 백신의 효과를 비교했습니다.

표적 시험 시뮬레이션의 핵심은 참가자 적격성 평가, 치료 배정, 그리고 추적 관찰 시작 시점인 "시간 원점"을 설정하는 것입니다. VA 코로나19 백신 연구에서 시간 원점은 백신 첫 접종일로 정의되었습니다. 적격성 판단, 치료 배정, 추적 관찰 시작 시점을 시간 원점으로 통일하면 주요 편향 요인, 특히 추적 관찰 시작 후 치료 전략 결정 시 발생하는 불변 시간 편향과 치료 배정 후 추적 관찰 시작 시 발생하는 선택 편향을 줄일 수 있습니다. VA에서는
코로나19 백신 연구에서 참가자가 백신 2차 투여를 받은 시점을 기준으로 분석을 위해 치료 그룹에 배정되었고, 백신 1차 투여 시점에 추적 조사가 시작된 경우 사망 시간 편향이 없었습니다. 백신 1차 투여 시점에 치료 그룹에 배정되었고, 백신 2차 투여 시점에 추적 조사가 시작된 경우 백신을 2차 투여받은 사람만 포함되기 때문에 선택 편향이 발생했습니다.

표적 시험 시뮬레이션은 관찰 연구에서 흔히 발생하는 어려움인 치료 효과가 명확하게 정의되지 않는 상황을 피하는 데에도 도움이 됩니다. VA 코로나19 백신 연구에서 연구진은 기준 특성을 기반으로 참가자를 매칭하고 24주차 결과 위험 차이를 기반으로 치료 효과를 평가했습니다. 이 접근법은 효능 추정치를 균형 잡힌 기준 특성을 가진 백신 접종 집단 간의 코로나19 결과 차이로 명시적으로 정의하며, 이는 동일한 문제에 대한 RCT 효능 추정치와 유사합니다. 연구 저자들은 두 가지 유사한 백신의 결과를 비교하는 것이 백신 접종자와 미접종자의 결과를 비교하는 것보다 교란 요인의 영향을 덜 받을 수 있다고 지적했습니다.

요소가 RCTS와 성공적으로 정렬되더라도 대상 시험 시뮬레이션 프레임워크를 사용하는 연구의 타당성은 가정 선택, 설계 및 분석 방법, 기초 데이터의 품질에 따라 달라집니다. RCT 결과의 타당성도 설계 및 분석의 품질에 따라 달라지지만 관찰 연구의 결과도 교란 요인에 의해 위협을 받습니다. 무작위화되지 않은 연구로서 관찰 연구는 RCTS와 같은 교란 요인에 면역이 없으며 참여자와 임상의는 맹검이 아니므로 결과 평가 및 연구 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. VA Covid-19 백신 연구에서 연구자들은 연령, 성별, 민족성, 거주하는 도시화 정도를 포함하여 두 참여자 그룹의 기준 특성 분포를 균형 있게 맞추기 위해 페어링 접근법을 사용했습니다. 직업과 같은 다른 특성의 분포 차이도 Covid-19 감염 위험과 관련이 있을 수 있으며 잔여 교란 요인이 될 수 있습니다.

표적 임상시험 시뮬레이션 방법을 사용하는 많은 연구에서 전자건강기록(EHR) 데이터와 같은 "실제 세계 데이터"(RWD)를 활용합니다. RWD의 장점은 시의적절하고 확장 가능하며 기존 치료의 치료 패턴을 반영한다는 점입니다. 하지만 데이터 누락, 참여자 특성 및 결과에 대한 부정확하고 일관되지 않은 파악 및 정의, 일관되지 않은 치료 시행, 후속 평가 빈도 차이, 그리고 서로 다른 의료 시스템 간 참여자 이동으로 인한 접근성 손실 등 데이터 품질 문제와 비교 ​​검토해야 합니다. VA 연구는 단일 전자건강기록(EHR) 데이터를 사용했기 때문에 데이터 불일치에 대한 우려를 완화할 수 있었습니다. 그러나 동반 질환 및 결과를 포함한 지표의 불완전한 확인 및 문서화는 여전히 위험 요소로 남아 있습니다.
분석 표본에서 참여자 선정은 종종 후향적 데이터를 기반으로 하는데, 이는 기준 정보가 누락된 사람들을 제외함으로써 선택 편향을 초래할 수 있습니다. 이러한 문제는 관찰 연구에만 국한된 것은 아니지만, 표적 시험 시뮬레이션으로는 직접적으로 해결할 수 없는 잔여 편향의 원인이 됩니다. 또한, 관찰 연구는 사전 등록되지 않는 경우가 많아 설계 민감도 및 출판 편향과 같은 문제를 더욱 악화시킵니다. 다양한 데이터 출처, 설계 및 분석 방법은 매우 다른 결과를 초래할 수 있으므로, 연구 설계, 분석 방법 및 데이터 출처 선정 기준을 사전에 결정해야 합니다.

표적 시험 시뮬레이션 프레임워크를 사용하여 연구를 수행하고 보고하는 지침은 연구의 질을 향상시키고 독자가 비판적으로 평가할 수 있을 만큼 보고서를 상세히 작성하도록 보장합니다. 첫째, 데이터 분석 전에 연구 프로토콜과 SAP(Survey Protocol)를 미리 준비해야 합니다. SAP에는 교란 변수로 인한 편향을 해결하기 위한 상세한 통계적 방법과 교란 변수 및 누락된 데이터와 같은 주요 편향 요인에 대한 결과의 강건성을 평가하기 위한 민감도 분석이 포함되어야 합니다.

제목, 초록, 방법 부분에서는 연구 설계가 관찰 연구임을 명확히 밝혀 RCTS와의 혼동을 피해야 하며, 이미 수행된 관찰 연구와 시뮬레이션을 시도하는 가상 임상시험을 구분해야 합니다. 연구자는 자료 출처, 자료 요소의 신뢰성 및 타당도와 같은 품질 측정 기준을 명시하고, 가능하면 해당 자료 출처를 사용한 다른 발표된 연구들을 나열해야 합니다. 또한, 연구자는 대상 임상시험 및 관찰 시뮬레이션의 설계 요소를 간략하게 정리한 표와 함께, 연구 적격성 판단 시점, 추적 관찰 시작 시점, 치료 배정 시점을 명확하게 제시해야 합니다.
치료 전략을 기준 시점에 결정할 수 없는 표적 시험 시뮬레이션을 사용하는 연구(예: 치료 기간 또는 병용 요법 사용에 관한 연구)의 경우, 비사망 시간 편향에 대한 해결책을 기술해야 합니다. 연구자는 주요 편향 원인에 대한 연구 결과의 견고성을 평가하기 위해 유의미한 민감도 분석을 보고해야 합니다. 여기에는 눈에 띄지 않는 교란 변수의 잠재적 영향을 정량화하고 주요 설계 요소가 설정된 경우 결과의 변화를 탐색하는 것이 포함됩니다. 음성 대조군 결과(우려 노출과 관련성이 거의 없는 결과)를 사용하는 것도 잔여 편향을 정량화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

관찰 연구는 RCTS 수행이 불가능할 수 있는 문제를 분석하고 RWD를 활용할 수 있지만, 관찰 연구는 잠재적인 편향의 원천 또한 많습니다. 표적 시험 시뮬레이션 프레임워크는 이러한 편향 중 일부를 해결하려고 시도하지만, 신중하게 시뮬레이션하고 보고해야 합니다. 교란 변수는 편향으로 이어질 수 있으므로, 관찰되지 않은 교란 변수에 대한 결과의 강건성을 평가하기 위해 민감도 분석을 수행해야 하며, 교란 변수에 대한 다른 가정이 설정되었을 때 결과의 변화를 고려하여 결과를 해석해야 합니다. 표적 시험 시뮬레이션 프레임워크는 엄격하게 구현된다면 관찰 연구 설계를 체계적으로 설정하는 데 유용한 방법이 될 수 있지만, 만병통치약은 아닙니다.