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계절성 독감 유행병은 매년 전 세계적으로 29만 명에서 65만 명의 호흡기 질환 관련 사망자를 발생시킵니다. 한국은 코로나19 팬데믹 종식 이후 이번 겨울에 심각한 독감 팬데믹을 겪고 있습니다. 독감 백신은 독감을 예방하는 가장 효과적인 방법이지만, 닭 배아 배양을 기반으로 하는 기존 독감 백신은 면역원성 변이, 생산 제한 등 몇 가지 단점이 있습니다.

재조합 HA 단백질 유전자 변형 독감 백신의 등장은 기존 닭 배아 백신의 단점을 해결할 수 있습니다. 현재 미국 예방접종자문위원회(ACIP)는 65세 이상 성인에게 고용량 재조합 독감 백신 접종을 권장합니다. 그러나 65세 미만인 경우, ACIP는 다양한 백신 간의 직접 비교가 부족하다는 이유로 연령에 적합한 독감 백신을 우선 접종하도록 권장하지 않습니다.

4가 재조합 헤마글루티닌(HA) 유전자 변형 인플루엔자 백신(RIV4)은 2016년 이후 여러 국가에서 판매 승인을 받았으며 현재 사용되는 주류 재조합 인플루엔자 백신입니다.RIV4는 재조합 단백질 기술 플랫폼을 사용하여 생산되며, 이는 닭 배아 공급에 의해 제한되는 기존 불활성화 백신 생산의 단점을 극복할 수 있습니다.게다가 이 플랫폼은 생산 주기가 짧고, 후보 백신 균주의 적시 교체에 더 유리하며, 완제 백신의 보호 효과에 영향을 미칠 수 있는 바이러스 균주 생산 과정에서 발생할 수 있는 적응 돌연변이를 피할 수 있습니다.당시 미국 식품의약국(FDA)의 생물학제제 검토 및 연구 센터 소장이었던 카렌 미드툰은 "재조합 인플루엔자 백신의 출현은 인플루엔자 백신 생산의 기술적 진보를 나타냅니다... 이는 발병 시 백신 생산을 더 빨리 시작할 수 있는 잠재력을 제공합니다"[1]라고 언급했습니다. 또한, RIV4는 표준 용량의 기존 독감 백신보다 헤마글루티닌 단백질을 3배 더 많이 함유하고 있어 면역원성이 더 강합니다[2]. 기존 연구에 따르면 RIV4는 고령자에서 표준 용량 독감 백신보다 예방 효과가 더 뛰어난 것으로 나타났으며, 젊은층에서 두 백신을 비교하기 위해서는 더 완전한 근거가 필요합니다.

2023년 12월 14일, 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)은 미국 오클랜드 KPNC 헬스 시스템(KPNC Health System) 카이저 퍼머넌트 백신 연구 센터(Kaiser Permanente Vaccine Study Center) 소속 앰버 샤오(Amber Hsiao) 외 연구진이 수행한 연구를 발표했습니다. 이 연구는 2018년부터 2020년까지 두 차례의 인플루엔자 시즌 동안 65세 미만 성인을 대상으로 4가 표준 용량 불활성화 인플루엔자 백신(SD-IIV4) 대비 RIV4의 예방 효과를 평가하기 위해 집단 무작위 배정 방식을 사용한 실제 임상 연구입니다.

KPNC 시설의 서비스 지역 및 시설 규모에 따라 무작위로 A군 또는 B군으로 배정되었습니다(그림 1). A군은 첫째 주에 RIV4를 접종하고, B군은 첫째 주에 SD-IIV4를 접종한 후 각 시설은 현재 독감 시즌이 끝날 때까지 매주 번갈아 두 가지 백신을 접종했습니다. 연구의 주요 종료점은 PCR로 확인된 독감 사례였고, 보조 종료점에는 A형 독감, B형 독감 및 독감 관련 입원이 포함되었습니다. 각 시설의 의사는 환자의 임상적 증상을 기반으로 재량에 따라 독감 PCR 검사를 수행하고 전자 의료 기록을 통해 입원 및 외래 진단, 실험실 검사 및 예방 접종 정보를 얻습니다.

이 연구에는 18세에서 64세 사이의 성인이 포함되었으며, 분석 대상 연령대는 50세에서 64세 사이였습니다. 연구 결과, PCR로 확인된 인플루엔자에 대한 RIV4의 상대적 보호 효과(rVE)는 SD-IIV4 대비 50세에서 15.3%(95% CI, 5.9-23.8)였습니다. 인플루엔자 A에 대한 상대적 보호 효과는 15.7%(95% CI, 6.0-24.5)였습니다. 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 관련 입원에 대해서는 통계적으로 유의미한 상대적 보호 효과가 나타나지 않았습니다. 또한 탐색적 분석 결과, 18~49세 연령대의 사람들에게서 인플루엔자(rVE, 10.8%; 95% CI, 6.6~14.7)와 인플루엔자 A(rVE, 10.2%; 95% CI, 1.4~18.2) 모두에서 RIV4가 SD-IIV4보다 더 나은 보호 효과를 보였습니다.

이전의 무작위, 이중 맹검, 양성 대조 효능 임상 시험에서 RIV4는 50세 이상의 사람들에게서 SD-IIV4보다 더 나은 보호력을 보였습니다(rVE, 30%; 95% CI, 10~47) [3]. 이 연구는 대규모 실제 데이터를 통해 재조합 인플루엔자 백신이 기존의 불활성화 백신보다 더 나은 보호력을 제공한다는 것을 다시 한번 입증했으며, RIV4가 젊은 인구에서도 더 나은 보호력을 제공한다는 증거를 보완합니다. 이 연구는 두 그룹에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 발생률을 분석했습니다(인플루엔자 백신은 RSV 감염을 예방하지 못하기 때문에 두 그룹에서 RSV 감염은 비슷해야 함). 다른 교란 요인을 배제하고 다중 민감도 분석을 통해 결과의 견고성을 검증했습니다.

이 연구에서 채택한 새로운 집단 무작위 설계 방법, 특히 실험 백신과 대조 백신을 매주 번갈아 접종하는 것은 두 집단 간의 간섭 요인을 더 잘 균형 잡았습니다.그러나 설계의 복잡성으로 인해 연구 실행에 대한 요구 사항이 더 높습니다.이 연구에서 재조합 인플루엔자 백신의 공급이 부족하여 RIV4를 접종했어야 할 사람이 SD-IIV4를 더 많이 접종하게 되어 두 집단 간 참여자 수의 차이가 더 커지고 편향 위험이 발생할 수 있습니다.또한 이 연구는 원래 2018년부터 2021년까지 수행할 계획이었으며 COVID-19의 출현과 그 예방 및 통제 조치는 2019-2020 인플루엔자 시즌의 단축과 2020-2021 인플루엔자 시즌의 부재를 포함하여 연구와 인플루엔자 전염병의 강도 모두에 영향을 미쳤습니다. 2018년부터 2020년까지의 "비정상적인" 독감 시즌에 대한 데이터만 제공되므로 이러한 결과가 여러 시즌, 다양한 유행 균주 및 백신 구성 요소에도 적용되는지 평가하려면 추가 연구가 필요합니다.

결론적으로, 본 연구는 인플루엔자 백신 분야에 적용되는 재조합 유전자 변형 백신의 타당성을 더욱 입증하고, 혁신적인 인플루엔자 백신의 미래 연구 개발을 위한 탄탄한 기술적 토대를 마련합니다. 재조합 유전자 변형 백신 기술 플랫폼은 닭 배아에 의존하지 않으며, 생산 주기가 짧고 생산 안정성이 높다는 장점이 있습니다. 그러나 기존의 불활화 인플루엔자 백신과 비교했을 때, 예방 효과는 크지 않으며, 고도로 변이된 인플루엔자 바이러스로 인한 면역 회피 현상을 근본 원인으로부터 해결하기 어렵습니다. 기존 인플루엔자 백신과 마찬가지로, 매년 균주 예측 및 항원 교체가 필요합니다.

새로운 인플루엔자 변이에 직면하여 앞으로도 만능 인플루엔자 백신 개발에 지속적인 관심을 기울여야 합니다. 만능 인플루엔자 백신 개발은 바이러스 변종에 대한 보호 범위를 점진적으로 확대하여 궁극적으로 다양한 연도의 모든 변종에 대한 효과적인 보호 효과를 달성해야 합니다. 따라서 향후 HA 단백질 기반 광범위 면역원 설계를 지속적으로 추진하고, 인플루엔자 바이러스의 또 다른 표면 단백질인 NA를 핵심 백신 목표로 삼고, 국소 세포 면역을 포함한 다차원적 보호 반응을 유도하는 데 유리한 호흡기 면역 기술 경로(예: 비강 스프레이 백신, 흡입형 건조 분말 백신 등)에 집중해야 합니다. mRNA 백신, 운반체 백신, 새로운 면역증강제 및 기타 기술 플랫폼 연구를 지속적으로 추진하여 "모든 변화에도 변함없이 대응하는" 이상적인 만능 인플루엔자 백신 개발을 실현해야 합니다.