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병원 내 폐렴은 가장 흔하고 심각한 병원 내 감염으로, 그중 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)이 40%를 차지합니다. 내성 병원균에 의한 VAP는 여전히 까다로운 임상 문제입니다. 수년간 지침에서는 VAP 예방을 위해 다양한 중재(예: 표적 진정, 머리 올리기)를 권장해 왔지만, 기관 삽관 환자의 최대 40%에서 VAP가 발생하여 입원 기간 연장, 항생제 사용 증가, 사망으로 이어집니다. 사람들은 항상 더 효과적인 예방책을 찾고 있습니다.

인공호흡기 관련 폐렴(VAP)은 기관내 삽관 후 48시간 이내에 발생하는 새로운 폐렴으로, 중환자실(ICU)에서 가장 흔하고 치명적인 병원감염입니다. 2016년 미국감염학회 지침에서는 VAP를 병원감염 폐렴(HAP)과 구분하여 정의하고 있습니다(HAP는 기관내 삽관 없이 입원한 후 발생하는 폐렴만을 의미하며, 기계적 환기와는 관련이 없습니다. VAP는 기관내 삽관 및 기계적 환기 후 발생하는 폐렴을 의미합니다). 유럽학회와 중국은 VAP를 여전히 특수한 유형의 HAP로 보고 있습니다[1-3].

기계 환기를 받는 환자에서 VAP의 발생률은 9%에서 27%이고 사망률은 13%로 추산되며 전신 항생제 사용 증가, 기계 환기 연장, ICU 입원 연장 및 비용 증가로 이어질 수 있습니다[4-6]. 면역 결핍이 없는 환자의 HAP/VAP는 일반적으로 박테리아 감염으로 인해 발생하며 일반적인 병원균의 분포와 내성 특성은 지역, 병원 등급, 환자 집단 및 항생제 노출에 따라 다르며 시간이 지남에 따라 변화합니다. 유럽과 미국에서는 Pseudomonas aeruginosa가 VAP 관련 병원균을 지배했지만 중국의 3차 병원에서는 더 많은 Acinetobacter baumannii가 분리되었습니다. 모든 VAP 관련 사망의 3분의 1에서 절반은 감염으로 인해 직접 발생하며 Pseudomonas aeruginosa와 acinetobacter로 인한 경우 사망률이 더 높습니다[7,8].

VAP의 강한 이질성으로 인해 임상 증상, 영상 및 실험실 검사의 진단 특이성이 낮고 감별 진단 범위가 넓어 VAP를 제때 진단하기 어렵습니다. 동시에 박테리아 내성은 VAP 치료에 심각한 과제를 제기합니다. 기계적 환기를 사용하는 첫 5일 동안 VAP가 발생할 위험은 하루 3%, 5~10일 사이에는 하루 2%, 나머지 기간 동안은 하루 1%로 추산됩니다. 일반적으로 환기를 시작한 지 7일 후에 최고 발생률이 나타나므로 감염을 조기에 예방할 수 있는 기간이 있습니다[9,10]. 많은 연구에서 VAP 예방에 대해 살펴보았지만 수십 년간의 연구와 VAP 예방 시도(예: 삽관 피하기, 재삽관 방지, 진정 감소, 침대 머리 30~45° 높이기, 구강 관리)에도 불구하고 발생률은 감소하지 않은 것으로 보이며 관련 의료 부담은 여전히 ​​매우 높습니다.

흡입 항생제는 1940년대부터 만성 기도 감염 치료에 사용되어 왔습니다. 감염 부위(즉, 기도)에 약물을 최대한 전달하고 전신 부작용을 줄일 수 있기 때문에 다양한 질병에서 좋은 적용 가치를 보여주었습니다. 흡입 항생제는 현재 미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)에서 낭포성 섬유증 치료에 사용하도록 승인되었습니다. 흡입 항생제는 전반적인 부작용을 증가시키지 않고 기관지확장증에서 박테리아 부하와 악화 빈도를 크게 줄일 수 있으며, 현재 지침에서는 이를 녹농균 감염 및 잦은 악화가 있는 환자의 1차 치료제로 인정하고 있습니다. 폐 이식 수술 주변 기간 동안 흡입 항생제는 보조제 또는 예방제로도 사용할 수 있습니다[11,12]. 그러나 2016년 미국 VAP 지침에서 전문가들은 대규모 무작위 대조 시험이 부족하여 보조 흡입 항생제의 효과에 대한 확신이 부족했습니다. 2020년에 발표된 3상 시험(INHALE) 역시 긍정적인 결과를 얻지 못했습니다(VAP 환자에 의한 그람 음성 세균 감염에 대한 흡입 아미카신 보조 정맥 항생제, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 3상 효능 시험, 총 807명의 환자, 전신 약물 투여 + 10일간 아미카신 보조 흡입).

이러한 맥락에서, 프랑스 투르 지역 대학병원(CHRU) 연구진이 이끄는 연구팀은 다른 연구 전략을 채택하여 연구자 주도, 다기관, 이중맹검, 무작위 대조 효능 시험(AMIKINHAL)을 수행했습니다. 프랑스에서 19명의 급성 호흡기 질환 환자를 대상으로 흡입 아미카신과 위약의 VAP 예방 효과를 비교했습니다[13].

72시간에서 96시간 사이에 침습적 기계 환기를 받은 성인 환자 847명을 3일 동안 아미카신 흡입(N=417, 20mg/kg, 이상 체중, 1일 1회 투여) 또는 위약 흡입(N=430, 0.9% 염화나트륨 환산량)에 1:1 비율로 무작위 배정했습니다. 1차 평가변수는 무작위 배정 시작일부터 28일까지 발생한 첫 번째 VAP 발생 시점이었습니다.

시험 결과, 아미카신 그룹에서 28일째에 62명의 환자(15%)가 VAP를 발병했고 위약 그룹에서 95명의 환자(22%)가 VAP를 발병했습니다(VAP의 제한된 평균 생존 기간 차이는 1.5일이었습니다. 95% CI, 0.6~2.5; P=0.004).

안전성 측면에서, 아미카신군 환자 7명(1.7%)과 위약군 환자 4명(0.9%)이 임상시험 관련 중대한 이상반응을 경험했습니다. 무작위 배정 시점에 급성 신장 손상이 없었던 환자 중 아미카신군 환자 11명(4%)과 위약군 환자 24명(8%)이 28일차에 급성 신장 손상을 경험했습니다(위험비 0.47; 95% 신뢰구간 0.23~0.96).

임상시험은 세 가지 주요 특징을 보였습니다. 첫째, 연구 설계 측면에서 AMIKINHAL 임상시험은 IASIS 임상시험(무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 병행 2상 임상시험, 143명 대상)을 기반으로 합니다. VAP로 인한 그람 음성균 감염에 대한 아미카신-포스포마이신 흡입 전신 치료의 안전성과 유효성을 평가하기 위해, INHALE 임상시험은 부정적인 결과로 끝났지만 VAP 예방에 초점을 맞춘 교훈을 얻었으며, 비교적 좋은 결과를 얻었습니다. 기계적 환기와 VAP 환자의 높은 사망률과 긴 입원 기간이라는 특성을 고려할 때, 아미카신 흡입이 이러한 환자의 사망 및 입원 기간 감소에 있어 유의미한 차이를 보인다면 임상 실무에 더욱 가치 있을 것입니다. 그러나 각 환자와 각 기관의 후기 치료 및 관리의 이질성을 고려할 때, 연구에 방해가 될 수 있는 여러 교란 요인이 존재하며, 흡입 항생제에 기인한 긍정적인 결과를 얻기 어려울 수도 있습니다. 따라서 성공적인 임상 연구를 위해서는 우수한 연구 설계뿐만 아니라 적절한 1차 종료점의 선택도 필요합니다.

둘째, 아미노글리코사이드계 항생제는 다양한 VAP 가이드라인에서 단일 약물로 권장되지는 않지만, VAP 환자의 흔한 병원균(녹농균, 아시네토박터 등)을 포괄할 수 있으며, 폐 상피세포 흡수가 제한적이고 감염 부위의 농도가 높으며 전신 독성이 낮습니다. 아미노글리코사이드계 항생제는 흡입 항생제 중에서도 널리 선호됩니다. 본 논문은 이전에 발표된 소규모 표본을 대상으로 한 겐타마이신 기관내 투여의 효과 크기에 대한 종합적인 추정 결과와 일치하며, 이는 흡입 아미노글리코사이드계 항생제가 VAP 예방에 미치는 효과를 공동으로 입증합니다. 또한, 흡입 항생제 관련 임상시험에서 선택된 위약 대조군은 대부분 생리식염수라는 점에 유의해야 합니다. 그러나 생리식염수의 분무 흡입 자체가 가래를 희석하고 거담 작용을 돕는 데 어느 정도 역할을 할 수 있다는 점을 고려할 때, 생리식염수는 연구 결과 분석에 어느 정도 간섭을 일으킬 수 있으며, 이는 연구에서 종합적으로 고려되어야 합니다.

더욱이, HAP/VAP 약물의 국소적 적응과 항생제 예방이 중요합니다. 동시에, 삽관 시간과 관계없이, 국소 중환자실의 생태는 다제내성균 감염의 가장 중요한 위험 요인입니다. 따라서 경험적 치료는 가능한 한 지역 병원의 미생물학 데이터를 참조해야 하며, 3차 병원의 지침이나 경험을 맹목적으로 참조해서는 안 됩니다. 동시에, 기계 환기가 필요한 중환자는 종종 다기관 질환을 동반하며, 스트레스 상태와 같은 여러 요인이 복합적으로 작용하여 장내 미생물이 폐로 교차 통신하는 현상이 발생할 수 있습니다. 내외부 중첩으로 인한 질병의 높은 이질성은 각각의 새로운 중재에 대한 대규모 임상적 홍보가 아직 갈 길이 멀다는 것을 보여줍니다.