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종양학 연구에서 무진행 생존율(PFS)과 무병 생존율(DFS)과 같은 복합 결과 지표는 기존 전체 생존율(OS)을 점차 대체하고 있으며, 미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)의 약물 승인을 위한 주요 시험 기준이 되었습니다. 이러한 지표는 종양 성장, 새로운 질병, 사망 등 여러 사건을 하나의 시간-사건 평가변수로 통합하여 임상시험 효율성을 높이고 비용을 절감하지만, 동시에 문제를 야기합니다.

항종양 임상시험의 종료점 변화

1970년대 FDA는 항암제 승인 시 객관적 반응률(ORR)을 사용했습니다. 1980년대에 이르러서야 종양학 약물 자문 위원회(ODAC)와 FDA는 생존율, 삶의 질, 신체 기능, 그리고 종양 관련 증상의 개선이 ORR 상관관계와 일치하지 않는다는 것을 인식했습니다. 종양학 임상시험에서 OS는 직접적인 임상적 이점을 측정하는 데 더 나은 임상적 평가변수입니다. 그럼에도 불구하고 ORR은 항암제의 신속 승인을 고려할 때 여전히 흔한 임상적 평가변수로 남아 있습니다. 불응성 종양 환자를 대상으로 하는 단일군 임상시험에서도 ORR은 주요 임상적 평가변수로 특별히 고려됩니다.

1990년과 1999년 사이에 FDA 승인 항암제 시험의 30%가 OS를 주요 임상적 종점으로 사용했습니다. 표적 치료법이 발전함에 따라 항암제를 평가하는 데 사용되는 주요 임상적 종점도 바뀌었습니다. 2006년과 2011년 사이에 그 숫자는 14.5%로 떨어졌습니다. OS를 주요 종점으로 하는 임상 시험의 수가 감소함에 따라 PFS와 DFS와 같은 복합적 종점을 사용하는 빈도가 높아졌습니다. 자금과 시간적 제약이 이러한 변화를 주도하고 있는데, OS는 PFS와 DFS보다 더 긴 시험과 더 많은 환자가 필요하기 때문입니다. 2010년과 2020년 사이에 종양학에서 무작위 대조 시험(RCTS)의 42%가 PFS를 주요 종점으로 했습니다. 2008년과 2012년 사이에 FDA가 승인한 항암제의 67%가 대체 종점을 기반으로 했으며, 그 중 31%가 PFS 또는 DFS를 기반으로 했습니다. FDA는 이제 무진행 생존(DFS)과 무진행 생존(PFS)의 임상적 이점을 인정하고 규제 승인을 구하는 임상시험에서 이를 주요 평가변수로 사용할 수 있도록 허용했습니다. FDA는 또한 무진행 생존(PFS) 및 기타 대체 평가변수를 활용하여 중증 또는 생명을 위협하는 질병에 대한 약물 승인을 가속화할 수 있다고 발표했습니다.

새로운 치료법이 개발될 뿐만 아니라 영상 및 검사 방법의 개선에 따라 평가 지표도 변화할 것입니다. 세계보건기구(WHO) 기준이 고형 종양의 효능 평가(RECIST) 기준인 RECIST로 대체된 것이 이를 증명합니다. 임상의들이 종양에 대해 더 많이 알게 됨에 따라, 한때 안정적이라고 여겨졌던 환자들이 미래에 미세전이를 가진 것으로 밝혀질 수도 있습니다. 미래에는 일부 평가 지표가 더 이상 적용되지 않을 수 있으며, 약물 승인을 안전하게 앞당기기 위한 새로운 평가 지표가 등장할 수도 있습니다. 예를 들어, 면역요법의 증가는 irRECIST 및 iRECIST와 같은 새로운 평가 지침의 개발로 이어졌습니다.

복합 종점 개요

복합 평가변수는 임상 연구, 특히 종양학과 심장학 분야에서 널리 사용됩니다. 복합 평가변수는 사건 발생 횟수를 늘리고, 필요한 표본 크기, 추적 관찰 기간, 그리고 연구비를 줄임으로써 통계적 검정력을 향상시킵니다.
심장학에서 가장 널리 사용되는 복합 평가변수는 주요 심혈관계 부작용 사건(MACE)입니다. 종양학에서는 무진행 생존율(PFS)과 무병 생존율(DFS)이 전체 생존율(OS)의 대리 지표로 자주 사용됩니다. 무진행 생존율은 무작위 배정 시점부터 질병 진행 또는 사망까지의 기간으로 정의됩니다. 고형 종양 진행은 일반적으로 RECIST 1.1 가이드라인에 따라 정의되며, 새로운 병변의 존재와 표적 병변의 확대를 포함합니다. 무사건 생존율(EFS), 무병 생존율(DFS), 무재발 생존율(RFS) 또한 일반적인 복합 평가변수입니다. EFS는 신보조 요법 임상시험에서, DFS는 보조 요법 임상 연구에서 사용됩니다.

화합물 종말점에 대한 다양한 치료법의 다양한 효과

복합 결과만 보고하면 치료 효과가 각 구성 요소 사건에 적용된다고 가정하게 될 수 있는데, 이는 반드시 사실이 아닙니다. 복합 평가변수 사용의 핵심 가정은 치료가 구성 요소를 유사한 방식으로 변화시킨다는 것입니다. 그러나 항종양 치료가 원발성 종양 성장, 전이, 사망률과 같은 변수에 미치는 영향은 때때로 반대 방향으로 작용합니다. 예를 들어, 독성이 강한 약물은 종양 확산을 감소시키지만 사망률을 증가시킬 수 있습니다. 재발/불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 BELLINI 임상시험에서 이러한 사례가 나타났는데, 무진행 생존(PFS)은 개선되었지만 치료 관련 감염률이 높아 전체 생존(OS)은 낮았습니다.

또한, 원발 종양을 축소하기 위해 화학요법을 사용하면 전이를 유발할 가능성이 더 높은 줄기세포를 선택하기 때문에 일부 경우 원격 전이가 가속화된다는 전임상 데이터가 있습니다. 방향성 가설은 PFS(무진행 생존), EFS(무진행 생존), DFS(무진행 생존)의 일부 정의처럼 복합 평가변수에 많은 사건이 있는 경우 유효하지 않을 수 있습니다. 예를 들어, 동종 조혈모세포 이식 치료 임상시험은 사망, 암 재발, 이식편대숙주병(GVHD)을 포함하는 복합 평가변수인 GVHD 무진행 생존(GVHD free RFS, GRFS)을 사용하는 경우가 많습니다. GVHD 발생률을 감소시키는 치료법은 암 재발률을 증가시킬 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 이 경우, 치료의 위험-편익 비율을 정확하게 측정하기 위해 GVHD와 재발률을 별도로 분석해야 합니다.

복잡한 결과에 대한 다양한 사건 발생률을 정기적으로 보고하면 각 구성 요소에 대한 치료 효과가 동일한 방향으로 나타납니다. 모든 "질적 이질성"(즉, 방향성의 차이)은 복합적 종료점의 비효율적인 사용으로 이어집니다.

EMA는 "설명적 요약표를 활용한 개별 사건 유형에 대한 개별 분석과, 필요한 경우 경쟁 위험 분석을 통해 각 사건에 대한 치료의 영향을 분석"할 것을 권고합니다. 그러나 많은 연구의 통계적 검정력이 부족하여, 복합 결과에서 구성 사건 간의 유의미한 차이를 발견할 수 없었습니다.

복합 엔드포인트 이벤트 보고의 투명성 부족

심장학 임상시험에서는 각 구성 요소 사건(예: 뇌졸중, 심근경색, 입원, 사망)의 발생률과 MACE 복합 평가변수를 함께 제시하는 것이 일반적입니다. 그러나 종양학 임상시험의 무진행 생존(PFS) 및 기타 복합 평가변수에는 이 기준이 적용되지 않습니다. 5대 주요 종양학 학술지에 발표된 최근 10건의 연구를 분석한 결과, 무진행 생존(PFS)을 평가변수로 사용한 연구 중 사망 및 질병 진행 사례는 3건(6%)에 불과했습니다. 단 하나의 연구만이 국소 진행과 원격 전이를 구분했습니다. 또한, 한 연구에서는 국소 진행과 원격 진행을 구분했지만 질병 진행 전 사망자 수는 제시하지 않았습니다.

심장학과 종양학에서 복합 평가변수에 대한 보고 기준이 다른 이유는 불분명합니다. 한 가지 가능성은 PFS(무진행 생존율) 및 DFS(무진행 생존율)와 같은 복합 평가변수가 효능 지표라는 것입니다. MACE(중요 임상 결과 보고)는 안전성 결과에서 유래되었으며 경피적 관상동맥 중재술의 합병증 연구에 처음 사용되었습니다. 규제 기관은 안전성 결과 보고에 대한 높은 기준을 가지고 있으므로 임상시험에서 이상반응에 대한 자세한 문서화가 필요합니다. MACE가 효능 평가변수로 널리 사용되었을 당시에는 각 사건의 수량을 제공하는 것이 일반적인 관행이었을 수 있습니다. 보고 기준이 다른 또 다른 이유는 PFS가 유사한 사건의 집합으로 간주되는 반면 MACE는 별개의 사건(예: 뇌졸중 대 심근경색)의 집합으로 간주되기 때문입니다. 그러나 원발성 종양 성장과 원격 전이는 특히 임상적 영향 측면에서 상당한 차이가 있습니다. 이러한 모든 설명은 추측에 불과하지만, 분명히 불완전한 보고서를 정당화할 수 있는 것은 아닙니다. 복합 평가변수를 사용하는 종양학 시험의 경우, 특히 복합 평가변수가 1차 평가변수이거나 규제 목적으로 사용되고 복합 평가변수가 2차 평가변수로 존재하는 경우 투명한 구성 요소 이벤트 보고가 표준이 되어야 합니다.